透皮給藥系統(TDDS)中促透劑技術的發展

透皮給藥系統（transdermal drug delivery system,TDDS）一般指應用黏合劑的皮膚貼片型的透皮給藥新制劑。新型的透皮給藥制劑是通過適當的劑型設計，采用控釋手段，使藥物經皮膚恒速、持久地進入體循環的一種新的給藥技術。具有三大優點：藥物不受肝臟和胃腸道的“首過效應”的影響；可以長時間按需要的速率將藥物輸入體內，血藥濃度保持恒定；使用方便，具有釋放藥物的可撤性，尤其適用于老人、孩子和不能口服藥物的患者［1］。透皮吸收劑型充分體現了中醫內病外治的治療原則，也是實現中藥劑型現代化的一個重要的發展方向。

1 促透劑技術的發展

化學促滲法［4］主要是選擇各種滲透促進劑改善皮膚的滲透性。滲透促進劑（penetration enhancer,absorption promoter）是指所有能增加藥物透皮速度或藥物透皮量而對皮膚不造成嚴重刺激和損害的物質。透皮促進劑必須具有良好的生物相容性，即對皮膚及人體無毒、無刺激性、無過敏反應及無藥理作用；與藥物及其他附加劑的相容性，包括不產生物理化學作用、不影響藥物活性并與藥物性質相匹配；應用時能很快起作用，但去除后不影響皮膚的正常生理功能；不引起體內營養物質和水分的損失；無色、無臭；在促滲效果上，應具有起效快，作用時間可預測，適合于多種藥物，但在具體某一制劑中又有專一性等特點。在生理上可接受的理想透皮促進劑，應該與透皮體系和諧共存并且互補［2］。然而迄今為止，還沒有一種促進劑能夠完全的滿足條件，目前應用的滲透促進劑都各自具有優缺點。目前，較為常用的促透劑主要有以下幾種類型：

1.1 吸水保濕類 如角質保濕劑尿素、吡咯酮類衍生物。其作用機理是增加皮膚角質層的水化作用增加細胞間雙層膜的流動或無序性，因此能增加親水性和親脂性化合物的滲透。

1.2 有機溶劑類 如乙醇、丙二醇（PG）、二甲基亞砜、酯類等。有機溶劑促透劑的促透機理各異，而且分別對某些藥物具有促透作用。醇類促透劑能增強藥物經磷脂途徑的滲透，因其一方面可作為藥物的溶劑，增加藥物的溶解性，另一方面能夠萃取部分磷脂。丙二醇對親脂性藥物的促透作用較好。

1.3 有機酸、脂肪醇類 如油酸、亞油酸、月桂醇等。主要通過增加細胞間磷脂的流動性來實現促透作用。劉輝等研究了幾種不同的促滲劑對奧沙普秦經皮滲透作用的影響。其結果顯示油酸的促進作用最強，同時，研究結果也表明混合的促進劑的促滲效果均比單一時有不同程度的提高［3］。

1.4 表面活性劑 如吐溫、聚氧乙烯烷基酚、十二烷基三甲基溴化胺、十二烷基磺酸鈉等。表面活性劑具有維持藥物釋放和促進滲透的作用，通常的作用是增加藥物的溶解性及賦予膠黏劑水可洗去性，使用后能夠保持皮膚的清潔。離子型的表面活性劑的促透作用好于非離子型表面活性劑，但對皮膚刺激性和損傷較大，不易被人接受。

1.5 香精油及萜烯類 如薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹腦等［4］。萜類的促透作用主要來源于對角質層細胞間的磷脂排列的擾亂，但所造成的磷脂排列的擾亂是可恢復性的。由于具有低的系統毒性、高促透性和低用量（1%～5%）以及對皮膚的刺激性小的特點，因此，萜烯是一類很有前途的透皮給藥促進劑，對大量的親水性和親脂性藥物都具有促透作用。其中應用最普遍的是薄荷醇，已被美國FDA批準的通用的安全促滲劑。

1.6 氮酮（Azone）及其同系物［5］ 如1十二烷基氮雜唑２酮。該類物質的促透機理被認為是氮酮能夠協同進入細胞間的磷脂層中，通過氫鍵影響磷脂的頭基排列，從而形成通道。而且，氮酮和丙二醇的適當組合能夠促進親脂性藥物的滲透。

1.7 聚合物類［6］ 如聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物。由于其分子量大，除角質層以外，幾乎不能滲透到其他的皮膚組織中，因此，使用聚合物作為促滲劑可以避免一些不必要的副作用。

1.8 脂質體［7］ 如大豆或蛋黃磷脂酰膽堿。脂質體作為有效的載體已得到共識，并得到了大力的開發和應用。現已有幾種不同的脂質體的經皮吸收制劑被開發出來。藥物的傳遞能力與磷脂滲入皮膚的能力有關。透皮制劑中的磷脂能夠滲透到皮膚的深層，并與皮膚中的磷脂相互作用促進藥物的吸收。

值得注意的是，透皮促進劑配合使用具有協同作用。即減少促進劑的使用量，降低不必要的毒副作用，可使主藥的用量減少而治療效果不減甚至有所增強。楊唐玉等［8］通過對不同濃度的氮銅Azone和薄荷腦對阿司匹林透皮吸收的影響，結果表明1%的Azone加1%的薄荷腦作為吸收促進劑對阿司匹林的吸收最好。高玉升等［9］的研究也表明多元促進劑的使用較單一使用效果好。

2 對大分子藥物進行化學修飾或制成前體藥物

藥物的經皮滲透性，在很大程度上受到藥物理化性質，如分子量、溶點、脂/水分配系數及熱力學活度等的影響。近年來對TDDS的關注，一些滲透劑的開發應用以及一些物理的促滲方法研究與應用，大大促進了經皮給藥系統的發展。但對于很多藥物來說，由于其自身理化性質的局限性，經皮給藥不能達到理想的治療目的，在一定程度上限制了經皮給藥系統的應用。

通過對藥物的結構進行化學修飾制備前藥，可以改變這些藥物的某些理化性質，如引入極性基團可以提高藥物在水中的溶解度；引入疏水基團可以提高藥物的脂溶性。由于皮膚內存在許多非特異性酶，這些酶可以對進入皮膚的前藥進行代謝，因此可以通過前藥設計，改變原藥的某些理化性質，使藥物能夠順利的通過角質層，同時，前藥部分被皮膚內的酶降解，使其恢復具有生理活性的原藥結構，經毛細血管吸收后進入體循環。

從目前的研究情況來看，在前藥設計中常用的修飾［10］有烷酰氧甲基（CH2OOCR）、烷基、胺、醇、羥酸的酰化等，對于一些極性和低脂溶性的藥物，在大多數情況下，隨著烷鏈長度的增加，脂溶性增強。皮膚角質層的脂質蛋白質雙分子層結構對前體藥物的親水性和親脂性都有特殊的要求，因此，除脂溶性外前藥的水溶性也是重要的影響因素。

3 應用大分子載體促進吸收，并采用合適的包封材料及包封技術

透皮給藥體系藥物載體材料主要分為三大類：無機物、有機物及天然產物。通常藥物載體都是天然或合成的有機聚合物高分子材料。為了提高藥物的穿透性及穩定性等，國內外對脂質體、傳遞體、高分子智能型水凝膠、表面活性劑、環糊精及其衍生物等新型頭皮吸收藥物載體進行了研究［11］。

新型的脂質體不僅具有一般脂質體的特性外，還具有高效性、安全性和對皮膚的靶向作用。但完整的脂質體通過皮膚角質層的可能性很小，因此可能是改變皮膚用藥的新途徑。郭健新等［12］研究柔性納米脂質體對環孢素經皮滲透的促進作用與普通納米的脂質體及含有表面活性劑的納米脂質體進行的比較，結果顯示以柔性納米脂質體作為載體的促滲作用較好。傳遞體的主要組成是磷脂酰膽堿、表面活性劑和適量的醇，其中表面活性劑使傳遞體形成高曲度結構，因而使得傳遞體在外力或角質層水合產生的滲透壓作用下易發生形變，穿過比其自身直徑小很多的孔道［13］。高分子智能型水凝膠是一類自身對外界環境的細微變化產生相應的物理結構和化學性質變化。利用這一特性可以設計出多種類型的智能化藥物［14］。水溶性環糊精可以提高親水性藥物在水相中的溶解度，促進藥物的釋放。因為對于水溶性藥物而言，角質層是影響藥物吸收的主要因素。例如采用具有表面活性劑的烷基化環糊精可以促進水溶性藥物的透皮吸收。而且以環糊精及其衍生物作為藥物包裹材料制成的納米藥粒具有長效、控釋、靶向、提高藥物穩定性等優點［15］。

4 透皮吸收促進劑技術在中藥制劑中的應用前景

現代藥物制劑正在向“五效”（即高效、穩效、速效、專效和長效）和“三小”（即毒性小、副作用小和劑量小）以及“五方便”（即生產、應用、攜帶、儲存和運輸方便）方向發展，藥物新劑型、新系統的開發成為全世界醫藥領域關注的重點，藥物劑型水平的提高通常會帶來可觀的經濟效應，因此都在投巨資、人力進行藥物新劑型的研究和開發，以占據新藥新市場，獲得巨大的經濟效應。把現代新技術用于中藥透皮吸收制劑的開發，將使中藥及中醫學得到更廣闊的發展。現代透皮制劑新技術及新輔料在開發中藥新型透皮制劑方面具有很大的應用前景，尤其是適合于中藥特點的具有自主知識產權的透皮吸收新技術及新輔料的大力開發對于中藥制劑現代化，中藥走進國際市場是致關重要的。

中藥透皮吸收的關鍵是要有良好的透皮吸收促進劑，現階段中藥透皮吸收的促進劑的研究多參照化學藥物制劑的研究手段，結果表明，用于化學藥物透皮吸收的促進劑對中藥制劑也適用，如上述的氮酮、二甲基亞砜、油酸等。張麗鋒等研究不同促滲劑對復方黃芩巴布劑透皮吸收的影響。結果采用以油酸∶丙二醇∶氮酮=2∶2∶1的混合透皮促進劑促滲作用最強。結論：采用混合促滲劑對復方黃芩巴布劑中黃芩苷的經皮滲透有較好的促進作用［16］。

由于大多數藥物不具備足夠的皮膚滲透性，因此必須使用合適的透皮吸收促進劑或透皮吸收促進方法來提高藥物的皮膚滲透性。根據大量資料，統計結果，中藥用于祛斑療效達67%以上，肯定了中藥祛斑的效果。但目前對中藥透皮規律的研究還剛剛起步。中藥穴位敷貼透皮療法在臨床上應用日益廣泛，在治療心血管、呼吸和胃腸道系統等疾病中均取得了良好療效。發掘新的透皮吸收促進劑和透皮吸收促進方法，以及將透皮吸收促進劑和促透方法合理地聯合應用是研制透皮吸收制劑必須解決的課題。今后各制藥公司還會發現許多新藥來進一步完善TDD。由于TDD的劑量靈活性，服用便利性等許多優點，越來越多的患者接受了這種給藥方法［17］。

總之，透皮給藥系統是一類新型的給藥系統，隨著研究的逐漸深入，將會開發出更多的新技術與新方法，也必將有越來越多的透皮給藥系統用于臨床。

【參考文獻】