【摘要】 透皮吸收促進劑在損容性皮膚病的治療中起到了改變皮膚屏障層結構、使藥物有效成分更好地滲透和促進藥效更好發揮等作用。為了給透皮吸收制劑的研制和臨床應用提供參考，對目前常用的各種透皮吸收促進劑的作用機理及其在損容性皮膚病治療中的應用進行了綜述。
【關鍵詞】 透皮吸收；透皮吸收促進劑；損容性皮膚病
經皮給藥系統(Trandermal drug delivery systems TDDS)是指經皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑，無肝臟的“首過效應”，不受胃腸道消化酶的破壞，有維持較長作用時間、降低藥物毒副作用和不良反應、維持穩定而持久的血藥濃度從而提高療效的優點。目前，透皮吸收促進劑在醫藥、化工等方面應用廣泛。隨著損容性皮膚病治療手段的不斷進步，透皮吸收促進劑在醫學美容行業也得到了關注。但是，由于皮膚的屏障作用以及藥物本身的理化性質等原因，一些藥物穿過皮膚的滲透率偏低，經皮到達體內的藥物也很難達到有效的治療濃度。因此，如何加強藥物的透皮吸收是現在的研究熱點。目前，加強藥物透皮吸收的手段有添加透皮吸收促進劑、物理方法(如離子導入法、超聲法)、制劑的方法(如制備成脂質體)等，而研究較多的方法是添加透皮吸收促進劑。本文對目前常用透皮吸收促進劑及其作用原理和在損容性皮膚病治療中的應用進行綜述，旨在對透皮吸收制劑的研制和損容性皮膚病的治療方面提供參考。
1 常見的透皮吸收促進劑及其應用
1.1 化學合成類透皮吸收促進劑
1.1.1 月桂氮卓酮
簡稱氮酮，化學名：1-正十二烷氮雜環庚-2-酮。是80年代國際上新開發的一種新型高效皮膚滲透促進劑，以高效、低毒、無味、無刺激性等優點成為各種藥物透皮吸收的實驗研究和臨床應用中廣泛使用的一種促滲劑。其促進藥物透皮吸收的機理為：(1)作用于表皮角質層細胞間脂質，使角質層細胞疏松，細胞間距增大，從而引起角質層外層細胞易于脫落，皮膚角質層變薄，大大降低了皮膚對藥物的屏障作用，從而促進藥物的經皮滲透；(2)與細胞內基質相作用，引起基底角質層腫脹，增加了角質細胞的水化程度和藥物的貯存空間；(3)作用于毛囊，使毛囊口附近的角質疏松，隨著作用時間的延長，疏松的角質脫落，導致毛囊口孔徑拓寬，使藥物經毛囊途徑滲透[1]。氮酮可以單獨使用，也可以和其他的滲透促進劑合用。
方世平等[2]采用Franze擴散裝置，以離體小鼠鼠皮為透皮屏障，研究了不同濃度的氮酮對姜赤凝膠體外透皮吸收的影響，結果促透作用強弱順序依次為9 ％氮酮＞7 ％氮酮＞5 ％氮酮＞3 ％氮酮＞1 ％氮酮，說明氮酮對姜赤凝膠劑中芍藥苷的促透作用有量效關系。許偉等[3]采用引進的Franze擴散裝置，考察不同組分透皮吸收促進劑對黃腐酸鈉軟膏經皮滲透的影響，結果氮酮、丙二醇、薄荷油3種透皮吸收促進劑單獨應用時，促透效果為：氮酮＞薄荷油＞丙二醇＞無促進劑組；任意兩種促進劑合用時，以氮酮和丙二醇合用時促透效果最佳，比單用時促滲效果好。可能是由于氮酮極性小，水中溶解度低，與丙二醇這種極性溶劑合用時，可以互為補充，有效地促進藥物的滲透。一方面，丙二醇可以增加氮酮到達脂質雙分子層的數量，它本身又可滲入皮膚溶解α-角蛋白并與之形成氫鍵結合從而減少藥物與角蛋白的結合，減少藥物擴散阻力；另一方面，氮酮也可以使丙二醇更多地進入角質層細胞，同時丙二醇又可延長氮酮在角質層的滯留時間，從而延長它們的促滲時間[4]。
1.1.2 二甲基亞砜及其類似物[5]
二甲基亞砜(DMSO)是應用較早的一種促滲劑，有較強的滲透促進作用，與角質層脂質相互作用和對藥物的增溶性質是其主要促滲機理，它能與水、有機溶劑相混溶，具有較強的滲透性和運載能力。其缺點是皮膚刺激性和惡臭，長時間和大量使用可導致皮膚嚴重刺激，甚至引起肝損害和神經毒性等。美國FDA已經不允許在藥品中使用DMSO，目前，DMSO僅用于滲透促進機理的試驗研究或作為新促進劑的參照品。
一種新的促進劑癸基甲基亞砜(DCMS)得到FDA批準，DCMS在低濃度時就有促進作用，對極性藥物的促滲能力大于非極性藥物。
1.1.3 丙二醇
丙二醇能滲入角質層并在其中形成蓄積，增加藥物在角質層中的溶解性和分配性質。但單獨應用的效果往往不佳，如果與其他的促進劑合用則可在起到增加藥物及促進劑溶解度的同時發揮協同作用。
曾愛國等[6]研究了集中提高促進劑對鹽酸小檗堿體外經皮滲透的影響，結果不同透皮吸收促進劑促滲作用的大小順序為氮酮＜丙二醇＜氮酮＋丙二醇＜油酸＋丙二醇，證明了丙二醇與其他促進劑合用效果好。
1.2 天然透皮吸收促進劑
天然產物的透皮吸收促進劑以其起效快、效果好、毒性小、無污染等獨特的優點在透皮吸收給藥制劑的研究中日益引起人們的重視。
1.2.1 薄荷醇
薄荷醇和薄荷油是中藥薄荷經蒸餾提取的單萜類化合物。薄荷醇有較好的促進藥物滲透的作用，其作用機理是通過改變皮膚角質層的結構來促進藥物的吸收[7]。
楊金英等[8]采用簡單小室裝置，多波長面積積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對酮康唑的透皮促進作用，結果薄荷醇可顯著提高酮康唑的透皮吸收作用，24 h時3 ％的薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。王暉等[9]以雙氯酚酸鈉和吲哚美辛為模型藥物，研究了薄荷醇對親水性藥物和親脂性藥物的透皮吸收的影響，發現薄荷醇對親水性藥物和親脂性藥物均有顯著的促進作用，對親脂性的藥物作用更強；兩者均可使貯庫效應的時滯明顯延長。
1.2.2 冰片
冰片為龍腦、異龍腦的混合消旋體，幾乎不溶于水，易溶于醇，具有芳香開竅，止痛消炎的功效，能引藥直達腠理。冰片本身可作為透皮藥物，又是一種很好的透皮吸收促進劑。朱建平等[10]通過改良的Franze擴散裝置以家兔在體試驗和人體皮膚蒼白試驗進行藥物活體透皮試驗證明，在整體兔試驗中，龍腦能使水楊酸經皮吸收增加，在志愿者前臂內側試驗中，能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。許碧蓮等[11]研究了冰片對鹽酸川芎嗪透皮吸收的影響。結果表明,冰片能夠促進鹽酸川芎嗪的透皮吸收,促進作用主要在角質層,并能增加鹽酸川芎嗪的貯庫效應。孫亦群等[12]在將傳統中藥制劑九分散改制成噴霧劑的過程中, 通過透皮吸收實驗發現，3 %的冰片對樣品溶液的促滲效果最好。其最佳處方為20 %樣品乙醇溶液+3 %冰片+5 %甘油, 再次證明冰片是有效的透皮促進劑。
1.2.3 精油類
精油類的中草藥促進劑種類很多，如丁香揮發油、桉葉油、杜香萜烯、蛇床子油、肉桂油、當歸揮發油、楓香油等。沈崎等[13]采用裸鼠皮膚為試驗模型,并以氮酮為對照,研究了丁香揮發油、丁香油酚、丁香提取物對5-氟尿嘧啶的經皮透過作用。結果顯示，丁香對5-氟尿嘧啶有顯著的促進作用，同時表明丁香揮發油、丁香油酚的促滲作用強于氮酮。陳鴻清等[14]在制備鹽酸尼卡地平的凝膠骨架控釋貼劑(NC)的實驗中,發現不同促滲劑的促滲效果為:桉葉油>松節油>冬青油>薄荷素油。進一步研究發現5種濃度桉葉油的促滲作用以3 %最強,時滯以5 %最短,桉葉油的促滲作用與其濃度存在依賴關系,表明3 %桉葉油為該貼劑的最佳透皮促進劑。方亮等[15]在杜香萜烯對復方丹參浸膏中丹參酮ⅡA滲透大鼠皮膚的促進作用實驗中證明，5 %杜香萜烯的促滲作用最強,比氮酮強3.6倍。同時杜香萜烯與丙二醇體現了較好的協同作用,當兩者混合比為4∶1時促滲效果最好。杜香萜烯的主要作用機理是作用于角質層的角蛋白,使角蛋白的構型發生改變,松弛它們的結合力以致形成微細孔道,從而提高極性藥物對細胞內通道的滲透性,促進透皮吸收[16]。蔡貞貞等[17]以阿魏酸為指標成分, 用體外透皮實驗考察了當歸所含揮發油對阿魏酸透皮吸收的影響。結果表明：1 %，2 %，3 %當歸揮發油對阿魏酸的透皮吸收均有促透作用, 其中以2 %濃度促透作用較強, 并且強于同濃度的冰片。
2 透皮吸收促進劑在常見損容性皮膚病治療中的應用
由于生活節奏的加快，工作壓力的增大和環境污染的日益嚴重，痤瘡、粉刺、色素沉著、皺紋早現等損容性皮膚病的發病率逐漸提高。所以，防治各種損容性皮膚病癥、延緩皮膚衰老將是目前醫學美容學科面臨的主要挑戰。在治療方法和手段方面，由于中藥具有純天然無毒副作用、刺激性小、功效顯著等獨特優勢，所以在損容性皮膚病的治療中應用前景廣闊。
蘇華[18]在面膜倒模治療痤瘡時用到了滑石粉500 g、樟腦3 g、爐甘石200 g、氧化鋅400 g、硼酸100 g、硫磺200 g、冰片5 g、薄荷腦3 g等，結果自制的倒模粉治療痤瘡獲得了較滿意療效，治愈率為77.9 ％，比法國冷倒模治愈率72 ％稍高。楊平等[19]在治療痤瘡的處方中用到了白芷、黃芩、黃連、丹參、白斂、冰片等，結果對丘疹、膿皰型痤瘡的治療療效提高，而且治療時間短；對節結囊腫型、混合型痤瘡療效稍低、相對治療時間長，但有效率也達80 ％以上。劉元秀[20]用中藥“祛斑活血化瘀倒模法”治療痤瘡色素瘢痕，其中藥倒模粉的處方為：細辛250 g，白芷500 g，紅花100 g，烏梅250 g，白芍、白附子、當歸、五味子各500 g。共治療490例，治愈421例，顯效69例，總有效率達100 ％。王功槐[21]采用自制中藥面膜，處方：當歸、丹參、菊花、金銀花、白芷、白附子、荊芥、郁金、冰片等治療218例黃褐斑患者，總有效率為96.4 %。
以上治療痤瘡、黃褐斑所用的處方中分別含有冰片、薄荷腦、當歸、樟腦等，其中冰片、薄荷腦、當歸中含有的揮發油都是天然透皮吸收促進劑，用在處方中可能有兩方面的作用：一是發揮藥物本身的治療作用，如冰片具有通諸竅、散郁火、去翳明目、消腫止痛之功能，當歸具有補血調經、活血止痛等藥理作用，薄荷可使毛細血管擴張等；二是發揮更好的透皮吸收促進作用。祖國醫學認為，芳香性的中藥如麝香、冰片、薄荷腦、當歸等具有開發腠理、辛香走竄、開竅醒神、開經絡、透肌骨之功。這些成分的加入，在發揮它本身治療作用的同時，使得其他藥物的透皮吸收作用加強，透皮吸收量增加，最終發揮協同作用，從而加快損容性皮膚病癥的康復。上述中藥成分中的白附子本身具有燥濕化痰、祛風止痙、解毒散結等作用，在美容方面能潤膚白面、滅瘢除黑等，同時它能引藥勢上行，將諸藥藥效導入皮膚深層，促進藥物吸收。薄荷腦主要作用于表皮的角質層,破壞角化細胞間質,造成角質層裂解剝脫,促使表皮細胞間裂隙增大,從而降低皮膚對藥物的阻滯作用,利于藥物經表皮細胞間隙透皮擴散[22]。冰片具有改善角膜上皮細胞的通透性,促進藥物滲透作用[23]。
3 小結
藥物經皮給藥是近幾年藥學界研究的熱點，在醫學美容臨床中也得到普遍的應用。但是由于大多數藥物透過皮膚的速度和效率都較低，從而使透皮吸收藥物在皮膚科臨床中的治療效果不太理想。但隨著透皮吸收給藥技術的發展和更多品種滲透促透劑的發現與應用以及透皮吸收促進劑促透機理的深入研究，相信損容性皮膚病的治療將會收到更好的臨床效果，透皮吸收促進劑在損容性皮膚病的治療中將會有更廣闊的前景
