西爾維奧·E·因祖齊（Inzucchi） 美國康涅狄格州紐黑文市耶魯大學醫學院內分泌學系
臨床問題
2型糖尿病是一種通常在中年診斷的復雜疾病，以胰島素分泌和作用（出現）進行性缺陷為特點。在西方社會熱量攝入增加及（體力）活動水平降低的情況下，2型 糖尿病的患病率持續攀升。根據（美國）疾病預防控制中心的資料，美國有2580萬人（總人口的8.3%）患有該病，每年大約有200萬人被診斷為該病1。 糖尿病在初期通常沒有癥狀，并且可能在開始治療前就出現不可逆的并發癥2。來自隨機試驗的數據表明，早期、積極的抗高血糖治療可顯著降低遠期微血管并發癥 的危險2，3。雖然嚴格的血糖控制對于大血管疾病的影響尚不太清楚4，但對于一例患者，糖尿病的診斷（為其）提供了應用循證策略、以減少心血管危險的機 會，例如控制血壓和血脂水平。
2型糖尿病出現前有一段漫長的無癥狀期，稱為糖尿病前期，以輕微的高血糖癥、胰島素抵抗及胰島素分泌能力的早期遞減為特點。來自隨機試驗的數據顯示，通過 調整生活方式可減慢這種處于危險的階段向糖尿病的進展5，6。在美國，目前糖尿病前期人群的數量估計已達7900萬1，識別這類人群有助于我們采用干預手 段，以降低危險。
策略與證據
糖尿病的篩查
美國糖尿病學會（ADA）7和退伍軍人健康管理局（VHA）8 建議在45歲時開始糖尿病篩查，ADA建議更早對有危險因素的患者進行篩查（表1）。相反，考慮到缺乏有力的數據表明篩查和早期治療可改善轉歸，美國預防 事務特別工作組（USPSTF）則不建議常規篩查9，該工作組建議只對血壓持續高于135/80 mmHg的無癥狀成年人進行篩查 ，主要是因為一旦糖尿病診斷確定，血壓的控制目標將更低。
糖尿病的診斷
血糖水平
在1997年之前，ADA和世界衛生組織（WHO）將糖尿病的診斷定義為空腹血糖水平≥140 mg/dl（7.8 mmol/L），或者在采用75 g的標準負荷劑量所進行的口服葡萄糖耐量試 驗（OGTT）中，2小時血糖水平≥200 mg/dl（11.1 mmol/L），這個定義是基于來自國家糖尿病數據組較早的建議所制定的10。 這些數值最初是根據未控制的高血糖癥（未來）出現癥狀的危險來選擇的。1997年，根據糖尿病診斷與分類專家委員會的建議11，ADA與WHO12將空腹 血糖水平的診斷閾值降低為126 mg/dl（7.0 mmol/L），在這一水平，可檢出視網膜病變這一糖尿病所獨有的微血管并發癥。
OGTT與空腹血糖檢查相比，可檢出更多的糖尿病患者，但OGTT也存在一些缺點，包括費用較高，較為復雜，以及可重復性較差。因此，在美國，首選檢 查是空腹血糖檢查，診斷由隔日進行的復查來確認。在有癥狀的患者中，隨機血糖水平≥200 mg/dl也可確定診斷，并且不需要確認。
1997年之前唯一識別的糖尿病高危分類是糖耐量受損，糖耐量受損是根據OGTT中2小時的血糖水平為140～199 mg/dl（7.8～11.0 mmol/L）來識別的。按照修訂的1997年標準，根據空腹血糖水平所識別的對應狀況是空腹血糖受損。盡管該診斷最初的標準是空腹血糖水平為 110～125 mg/dl（6.1～6.9 mmol/L）11 ，但是，ADA后來將該標準降低（WHO沒有降低）為100～125 mg/dl（5.6～6.9 mmol /L），以提高對糖尿病危險升高患者診斷的敏感性（特異性的降低處于可接受的水平）13。
一些縱向調查已經顯示，根據這些定義中任何一種所歸類的“受損”人群年度糖尿病（發病）危險約為5%～10%，這一危險較糖耐量正常或空腹血糖正常的人群 高出約5～10倍。在單純空腹血糖受損（即沒有糖耐量受損）和單純糖耐量受損（沒有空腹血糖受損）的人群中，（這種）危險似乎類似14。不過，在大多數人 群中，糖耐量受損的患者比例傾向于高于空腹血糖受損的患者比例。同時存在空腹血糖和糖耐量受損人群的糖尿病危險（約為10%～15%/年）高于僅有一項異 常者。而兩種糖尿病前期狀態均與總死亡率和心血管死亡率升高相關，與空腹血糖受損相比，糖耐量受損傾向于是更好的預測指標14。
糖化血紅蛋白
作為長期血糖控制的生物標志物，糖化血紅蛋白已長期被用于已經確診的糖尿病（患者）的管理。這一血液中最為常見蛋白非酶促糖化反應的終產物水平與此前 2～3個月的平均外周血糖水平良好相關（雖然并不完美）。直至最近，由于缺乏國際標準化方法，導致糖化血紅蛋白檢查仍為糖尿病篩查的次佳選擇。不過，糖化 血紅蛋白的檢查目前已在全球標準化，因此，臨床實驗室結果與糖尿病控制和并發癥試驗以及英國前瞻性糖尿病研究中所報告的臨床實驗室結果具有可比性，這兩項 試驗在1型與2型糖尿病患者中分別證實了糖化血紅蛋白水平與臨床轉歸間的直接聯系15。國際專家委員會（IEC）（對此）作出了反應，于2009年建議采 用這一檢查來對糖尿病進行診斷，（診斷的）閾值水平為6.5%16。這一建議的依據是，觀察發現，在提示視網膜病變危險的準確性方面，6.5%的臨界值與 空腹血糖以及2小時血糖的臨界值相當，另外，糖化血紅蛋白檢查具有已知的優勢（表2）（尤其是該檢查不要求空腹）。此后，ADA（2010年）與 WHO（2011年）將糖化血紅蛋白檢測采納為診斷糖尿病可選用的檢測19。
資料顯示，在糖化血紅蛋白水平升高、但仍低于糖尿病診斷閾值的人群中，糖尿病危險增加，基于此，ADA還規定，糖尿病前期糖化血紅蛋白范圍為 5.7%～6.4%，這是對IEC最初建議的將6.0%～6.4%的水平視為高危的擴展16，18。視網膜病變危險是在明確界定的某一糖化血紅蛋白水平上 突然增加，相比之下，糖尿病的危險是隨著一個血糖的連續體（Continuum）而增加。與空腹血糖及2小時血糖一樣，糖化血紅蛋白值這一范圍下限的確定 必須與充分的敏感性（納入將從預防策略中獲益的人群）及特異性（避免納入絕對風險相對較低，干預可能不具備費用-效益比的人群）進行平衡。所選擇的范圍描 述了（這樣）一組人群，其在5～10年內（年發病率至少為5%）發生糖尿病的危險至少是糖化血紅蛋白水平低于5%人群的5倍。在邏輯上，糖化血紅蛋白水平 達到6.5%時，危險進一步增加，可比較的相對危險超出10倍（年化發病率為5%～10%/年）20。對于任一給定的糖化血紅蛋白水平，糖尿病危險隨其他 危險因素（如肥胖和糖尿病家族史）的存在而增加。
盡管糖化血紅蛋白檢查有某些優勢，但它的應用也有其局限性17。根據檢驗，某些血紅蛋白病（如鐮狀細胞病和珠蛋白生成障礙性貧血）或紅細胞更新加快（如溶 血性貧血和球形細胞增多癥）21或慢性腎臟病4或5期（尤其是正在接受促紅細胞生成素治療）的患者中可能出現假性低值22。相反，有學者的報告顯示，糖化 血紅蛋白水平假性升高與鐵缺乏及其他紅細胞更新減慢的（疾病）狀況有關23。一些研究者報告，在外周血平均血糖水平相同的患者中，存在“糖基化差距 （glycation gap）”及糖化血紅蛋白水平不同的情況24。該現象可能緣自遺傳所決定的葡萄糖進入胞內隔室（血紅蛋白所在處）的過程發生變化，但該假說尚有爭議25。 在不同的民族和種族人群中，也有糖化血紅蛋白與其他外周血糖測定間相關性不一致的報告，結果提示遺傳對血紅蛋白糖基化有影響，如黑人糖化血紅蛋白水平似乎 較白人略高（絕對值增加0.2～0.3個百分點）26。尚不清楚這一觀察是否反映了餐后高血糖癥或糖基化率的差異27。將糖化血紅蛋白檢查用于診斷時，必 須清楚這些可能的缺陷，尤其是在診斷糖尿病前期時，因為對該狀態截斷值（的確定）已經有些武斷。
在大多數的研究中，由糖化血紅蛋白檢查所識別出來的糖尿病患者數少于空腹血漿葡萄糖或2小時血漿葡萄糖檢查28-31。這些指標還可辨別出不同的糖尿病患 者——僅部分重疊的患者組。例如，一項在沒有已知糖尿病的美國成年人中進行的、基于人群的研究中，空腹血糖水平升高符合糖尿病（≥126 mg/dl）而糖化血紅蛋白水平正常（<6.5%）、空腹血糖水平正常（<126 mg/dl）而糖化血紅蛋白水平升高符合糖尿病（≥6.5%）或兩者均異常的患者比例分別為1.8%、0.5%和1.8%28。另外，在一項（納入）美國 高齡成年人的前瞻性隊列研究中，新發現的糖尿病（患者）中約1/3僅被空腹血糖檢查檢出，1/3僅被糖化血紅蛋白檢查檢出，其余則均被兩種檢查所檢出 26。此外，與采用血糖水平辨別出的患者相比，在僅由糖化血紅蛋白水平辨別出的糖尿病患者中，黑人更為多見26，28，29。（因此，）顯而易見的是，將 糖化血紅蛋白檢查更多用于篩查的做法會影響糖尿病的流行病學（研究結果）32，33，在采用糖化血紅蛋白與空腹血糖診斷糖尿病前期的比較中，也報告了類似 的情況29，32，33。雖然這些結果令一些研究者對將糖化血紅蛋白作為診斷目的的應用產生了質疑34，35，但是，由于缺乏一項診斷糖尿病的絕對標準的 檢查，以及觀察發現所應用的各種方法在視網膜病變危險方面具有同等良好的相關性，這些質疑就得以平息了36。
聯合篩查
一些研究者提出了另一種費用更高的選擇37-40，即同時或依次檢測糖化血紅蛋白和空腹血糖水平，在危險最大的患者中，可能應考慮實施這一策略。（在臨床 實踐中，對于接受糖化血紅蛋白檢查篩查的患者，可能已將空腹血糖作為常規血化學檢查的一部分進行檢測。）考慮到這兩種檢查（糖尿病）檢出率的不同，與單獨 應用任一檢查相比，聯合應用兩種檢查的這一方法診斷出的患者很可能大大增多。
當兩項檢查的結果不一致時，按照美國糖尿病學會（ADA）的建議，合理、謹慎的方法是采用異常的檢查結果（如果進行了重復和確認）來指導分類18。在這種 情況下，沒有用于診斷的結果通常接近異常范圍。不過在結果差異較大[如空腹血糖水平為123 mg/dl（6.8 mmol/L），而糖化血紅蛋白水平為 5.1%]時，應進行復查。某些病例中，血糖水平一過性異常（如急性病時）或異常降低或糖化率升高可能是出現這類結果不一致的原因。在某些病例中，進行一 次口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）檢查可能會有幫助。
糖尿病的預防
在辨別出任何糖尿病前期狀態后，均要求我們對患者進行教育，告知其糖尿病危險及可降低（糖尿病）危險的生活方式措施。兩項大規模臨床試驗顯示，在高危患者 （超重或肥胖，且糖耐量受損）中，強化生活方式干預有效，使3年內診斷糖尿病的相對危險降低58%5，6。在糖尿病預防計劃（DPP）這項最大規模的研究 中，包括規律有氧運動（1周內，多數日子中至少進行30分鐘）及限制熱量飲食的特異性干預促使體重減輕7%5。DPP也對二甲雙胍（的作用）進行了檢驗， 該藥對（糖尿病）相對危險的降低（31%）大約是生活方式干預的一半，且該藥物似乎對于<60歲、體質指數（BMI）>35和空腹血糖水 平>110 mg/dl的患者尤其有效5，41。一些隨機試驗還顯示了其他降血糖或減肥藥物（即阿卡波糖、羅格列酮、吡格列酮和奧利司他）降低糖尿病危險的作用42。 所有藥物均有需要考慮的重要副作用，（美國）食品與藥物管理局（FDA）沒有就該適應證批準任何藥物。
不確定領域
雖然對高危患者進行糖代謝紊亂的篩查似乎是合乎邏輯的，但缺乏顯示糖尿病篩查（妊娠以外）除改善生化轉歸外的其他作用。對于一種首選篩查檢查（空腹血糖或 糖化血紅蛋白）的選擇仍有爭議。在美國，由于OGTT的復雜性和較差的可重復性，除妊娠糖尿病篩查外，OGTT很大程度上已被擯棄。
我們尚不清楚僅通過空腹血糖檢查或者是僅通過糖化血紅蛋白檢查診斷糖尿病，其并發癥危險是否會有所不同。來自一項基于社區的大規模前瞻性隊列研究的初 步數據表明，對于某些并發癥（尤其是心血管疾病），整合了更長時間內空腹與餐后血糖水平的糖化血紅蛋白水平可能是更好的預測指標43。我們也不清楚通過糖 化血紅蛋白方法與通過空腹血糖檢查辨別出的糖尿病前期患者之間，糖尿病危險是否存在差異。這類危險可能根據最終采用哪種檢查作出診斷而有所不同。進行中的 研究正在評價不僅包括血糖測定、還包括其他生物標志物和危險因素的危險評分在估計糖尿病危險方面的價值44，45。
其他的不明確之處與診斷為糖尿病前期患者的治療策略有關。在這些患者中，生活方式或藥物學干預是真的可以預防糖尿病？或者是僅僅延緩糖尿病的起病？考慮到 糖尿病伴隨的累積血管危險和血糖控制可能的后續效應（早期代謝穩定帶來的遠期獲益），即使是使糖尿病的發病延遲僅僅幾年，也可能是一項值得努力的目標。不 過，迄今為止的糖尿病預防試驗7，8焦點都是血糖終點，沒有評價糖尿病相關并發癥的效能。最近的數據提示，在這種情況下，二甲雙胍非專利藥的治療可能尤其 具有良好的費用-效益比46 ，不過，尚不能確定遠期獲益及此種藥物或其他藥物（或減肥手術）的危險。對于指定一種危險因素（如空腹血糖升高）作為疾病狀態的結果也不確定。
指南
表1是ADA7，18 對糖尿病篩查建議意見的小結，表3同時列出了ADA的診斷標準與世界衛生組織（WHO）的標準19。如前所述，美國預防醫學工作組（USPSTF）僅對患 有高血壓（血壓>135/80 mm Hg）的成年人建議篩查9。美國臨床內分泌醫師學會（AACE）47、VHA8及WHO均采用ADA的糖尿病標準，AACE建議，在基于糖化血紅蛋白檢查 （結果）作出診斷時，要采用空腹血糖檢查進行確認。對于糖尿病前期的識別，ADA是唯一完全認可糖化血紅蛋白檢查（臨界值范圍為5.7%～6.4%）、并 且未建議進行確認檢查的團體 7，18。AACE允許采用糖化血紅蛋白檢查對糖尿病前期進行篩查，不過規定對于數值為5.5%～6.4%的患者，需要空腹血糖進行隨訪檢查47。
結論與建議
通過篩查發現糖尿病或糖尿病前期患者，可使我們進行更早的干預，并可能降低未來并發癥的發生率，不過，這些缺乏顯示確切獲益的隨機試驗。小病歷中所描述的 患者有（糖尿病）危險因素（肥胖、高血壓和糖尿病家族史），應進行篩查。關于是測定空腹血糖還是糖化血紅蛋白（目前）仍有爭議，各項檢查均有其優勢與劣勢 （表2，見上期）。考慮到同時進行兩種檢查時檢出率更高，我一般同時進行兩項檢查，不過多數指南建議最初單獨進行一項檢查。如果患者兩項檢查均得出陽性結 果，則可確認診斷。如果僅有一項檢查陽性，我會改日復查。如果確認了糖尿病，應根據當前的指南開始治療（所提出的篩查流程見圖1） 48，49。
如果鑒定為糖尿病前期，則沒有必要進行復查。應鼓勵患者進行生活方式調整（飲食和運動）。對于血糖或糖化血紅蛋白水平更高以及具有額外危險因素的患者，則 可能要求強度更大的干預。因為這類發現預示（糖尿病前期將）更為迅速地進展至糖尿病。如果隨訪過程中發現血糖值呈出現進行性升高，我會考慮二甲雙胍（治 療），不過FDA沒有批準二甲雙胍用于該適應證。還應注意其他心血管危險因素。考慮到一些研究中使用β阻滯劑或噻嗪類藥物與糖尿病危險增加之間的關系，我 會將患者的降壓治療調整為血管緊張素轉化酶抑制劑50。要求進行間斷（每6～12個月）隨訪評價及鼓勵對于所推薦的生活方式的堅持并隨訪血糖狀況。
