乳腺癌新輔助化療的內科視角:看穿PCR（病理完全緩解）

作者：福建省腫瘤醫院乳腺內科 劉健 來源：中國醫學論壇報 日期：2012-04-25

1894 年，Halsted 根據乳腺解剖學及生理學特點提出癌瘤整塊 切除原則，將原發腫瘤與區域淋巴結一并切除，設計了乳腺癌根治術，這是乳腺癌治療史上的里程碑。

乳腺癌新輔助化療的由來

并 非 所 有 乳 腺 癌 都 適 合 手 術 ， Haagensen 和 Stout 發現手術并不能延長晚 期乳腺癌患者的生存，因此，1943 年，歷史 上首個乳腺癌非手術治療標準出爐：① 廣 泛乳房皮膚水腫；②皮膚衛星結節；③炎性 乳癌；④鎖骨上、內乳淋巴結受累；⑤腋淋 巴結受累引起的上肢水腫；⑥出現兩個或兩個以上“五大晚期征象”者（五大晚期征 象包括：1/3 以內乳房皮膚水腫、皮膚潰瘍、 腫瘤累及胸壁、腋淋巴結≥2.5 cm、腋淋巴 結累及腋窩皮膚或組織并固定）。因此，通 過新輔助化療將局部晚期不可手術的乳腺 癌變為可手術切除者是治療的標準之一。

隨著科學技術的進步，乳腺癌的療效 越來越好，人們更加重視乳房的美容，保乳 手術應運而生。對于早期乳腺癌患者，保乳手術與乳房切除術后生存率無差異，迄今已有大量循證醫學證據支持保乳手術。

1982 年，Frei 提出新輔助化療的概念，即在 手術前先給予化療再行手術，其理論依據 主要有三點：①研究發現腫瘤≥2 cm 時，腋 窩淋巴結轉移危險性＞60%,遠處轉移危險 性＞50%；②在 C3H 乳腺癌模型中，原發灶 切除 24 小時后，轉移灶生長加速，術前環磷 酰胺（CTX）化療可徹底阻斷轉移灶的加速 生長；③腫瘤體積越大，耐藥細胞數越多。

理論上，新輔助化療有以下優點：①消滅微小轉移灶；②可能防止耐藥細胞株的 形成；③縮小腫瘤，增加保乳手術的機會；④化療后可根據臨床和病理上的反應情況 判斷預后，并為進一步選擇合適的治療方法提供依據；⑤降低腫瘤細胞的活力，減少 遠處播散的機會。因此，為保乳手術而進 行的新輔助化療又是治療的金標準之一。 乳腺新輔助化療研究中最負盛名的是 NSABP B18 試驗，該研究自 1988 年 10 月至1993 年 4 月 共 入 組 1523 例 Ⅰ ~ Ⅱ 期（T1~3N0~1M0）乳腺癌患者，隨機分為 AC（多柔 比星＋CTX）方案（4 個周期）新輔助化療和 輔助化療治療組.結果顯示兩組無疾病生存（DFS）和總生存（OS）無顯著差異，但與未 獲 得 病 理 完 全 緩 解（pCR）的 患 者 相 比 ，達 pCR 患者 DFS 和 OS 均有顯著改善。

NSABP B18 研究結果告訴我們：① 對于臨床Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者，新輔助化 療與輔助化療同樣有效；②新輔助化療能 增加保乳手術的機會；③新輔助化療能顯 著改善達 pCR 患者的 DFS 和 OS；④腫瘤對 新輔助化療的反應可作為預測患者預后的 指標。此后，NSABP B27 試驗再次證實，經 新輔助化療獲得 pCR 的患者有生存獲益。 新輔助化療方案的選擇應以獲得更高 pCR 為目標的觀點由此而產生。

都是 pCR 惹得禍

在眾多有關乳腺癌新輔助化療的研究中，不論增加化療周期還是加強化療藥物， 新輔助化療的 pCR 率少有超過 1/3，甚至幾 乎沒有 OS 的獲益，因此，圍繞 pCR 的爭論 愈來愈烈。NSABP B18 試驗結果提示新輔 助化療和輔助化療組的 DFS 和 OS 無顯著 差異，即新輔助化療獲得的 pCR 未能轉化 成 OS 獲 益 。NSABP B27 研 究 中 雖 然 加 強 了化療藥物并增加了化療周期，但同樣未 能證實新輔助化療有 DFS 和 OS 優勢，也未 能證明 pCR 能轉化成 OS 獲益。

因 此 ，有 學 者 提 出 質 疑 ，pCR 只 是 假 象，他不能預測患者預后，三陰性乳腺癌新 輔助化療后的 pCR 率高但預后差，而管腔 型乳腺癌新輔助化療后的 pCR 率低但預后 好。然而，無論是 NSABP B18 還是 NSABP B27 研究，均證明新輔助化療獲得 pCR 患者 較非 pCR 患者生存有獲益。究竟問題源自 何處？

多面 pCR

2000 年，Perou 根據乳腺癌的分子特征將乳腺癌分成不同亞群，即管腔上皮 A 型（Luminal A 型）、管腔上皮 B 型（Luminal B） 型、HER2 型、基底樣（Basal-like）型和正常 乳腺樣（Normal-like）型，pCR 對不同分子亞 型的意義也不盡相同。

2011 年，圣安東尼奧乳腺癌(SABCS)會 議 報 告 的 Gepar Trio 研 究 讓 我 們 對 pCR 的 意義有了新的認識，該研究入組 2072 例患 者，先接受 2 個周期 TAC（多西他賽+AC）方 案新輔助化療，根據療效調整治療策略，無 效者（非進展）隨機接受 4 個周期 NX（長春 瑞濱+卡培他濱）方案化療或繼續接受 4 個 周期 TAC 方案化療；有效者隨機接受 4 個或6 個周期 TAC 方案化療。

結果發現：無效者調整方案、有效者延長化療周期均不能提高 pCR 率；根據療效 調整治療策略可使患者 DFS 和 OS 獲益；有 效者延長化療周期、無效者調整化療方案 后 DFS 獲改善；三陰性和 HER2 陽性型患者 pCR 率 高 ，管 腔 型 患 者 pCR 率 則 低 ；對 于 Luminal A 型和 Luminal B 型（HER2 陽性）乳 腺 癌 ，獲 pCR 患 者 與 未 達 pCR 患 者 的 DFS 無差異，即 pCR 并不能帶給患者 DFS 的獲益，但根據療效調整治療方案卻可以改善DFS；對于三陰性和 HER2 陽性型乳腺癌， 根 據 療 效 調 整 治 療 方 案 不 能 給 患 者 帶 來 DFS 獲益，但獲 pCR 者 DFS 顯著改善；獲益 最大的是 Luminal B 型 B（HER2 陰性）患者， 無論是調整治療方案還是獲得 pCR 者，DFS 均有改善。

從 上 述 研 究 結 果 中 ，我 們 有 何 啟 示 呢？首先，對于惡性程度高的乳腺癌，如三 陰性、HER2 陽性型、Ki67 指數高的乳腺癌， pCR 具有預測預后的意義，這類患者的新輔 助 化 療 應 追 求 pCR，若 患 者 無 希 望 獲 得 pCR，應盡早手術，避免無謂的方案調整或 療程延長；其次，對于惡性程度較低的乳腺 癌，如 Luminal A、Luminal B（HER2 陽性）乳 腺癌，新輔助化療時應根據療效及時調整 治 療 方 案 ，不 宜 追 求 pCR。 另 外 ，對 于 HER2 陽性的乳腺癌，已有充分證據證實新 輔助化療應與靶向藥物聯合，以期獲得更 高的 pCR 率。

綜 上 所 述 ，在 乳 腺 癌 新 輔 助 化 療 中 ， pCR 不再是“可遇不可求”，我們應根據乳腺 癌 的 不 同 分 子 亞 型 采 取 不 同 的 治 療 策 略 ， 適宜地追求 pCR。此外，正在研究當中的許 多技術可能有助于判斷 pCR 獲益的人群和 提 高 pCR 率 。 最 后 ，請“ 不 要 迷 戀 pCR，他 不再是傳說”！