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高血壓合并2型糖尿病患者的藥物治療研究進(jìn)展 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院作者: 袁洪 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2000年全世界糖尿病發(fā)病率為2.8%，2030年將增至4.4%，患病人數(shù)將達(dá)到3.66億。高血壓作為糖尿病的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率是正常人群的1.5～3倍。RIACE(Renal Insufficiency And Cardiovascular Events)研究15773例2型糖尿病患者資料 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2000年全世界糖尿病發(fā)病率為2.8%，2030年將增至4.4%，患病人數(shù)將達(dá)到3.66億。高血壓作為糖尿病的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率是正常人群的1.5～3倍。RIACE(Renal Insufficiency And Cardiovascular Events)研究15773例2型糖尿病患者資料，結(jié)果顯示合并高血壓者大血管及微血管病變風(fēng)險(xiǎn)增加（圖1）。對(duì)高血壓合并2型糖尿病患者應(yīng)采取積極、嚴(yán)格的降壓治療，同時(shí)應(yīng)注意生活方式的干預(yù)、血糖及血脂的控制以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 降壓目標(biāo)及指南建議 現(xiàn)行的高血壓病治療指南JNC7、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南及美國(guó)腎臟病基金會(huì)共識(shí)均推薦高血壓合并2型糖尿病患者血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg以下。血壓130～139/80～90 mmHg的患者，指南建議首先進(jìn)行3個(gè)月生活方式干預(yù)，若無(wú)效予以積極的藥物干預(yù)。指南強(qiáng)調(diào)降壓同時(shí)應(yīng)注意舒張壓過低可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)合并冠心病者低于60 mmHg將降低舒張期冠脈灌注壓，因此應(yīng)平穩(wěn)降壓且舒張壓不宜低于60 mmHg。高血壓合并2型糖尿病患者理想的血壓控制目標(biāo)仍是學(xué)者關(guān)注的重要問題。 高血壓合并2型糖尿病患者應(yīng)嚴(yán)格控制血壓以減少心血管事件發(fā)生（圖2），近年臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示血壓控制過低不能增加患者臨床獲益。ROADMAP(Risk Assessment and Comparative Effectiveness Of Left Ventricular Assist Device and Medical Management in Ambulatory Heart Failure Patients)研究認(rèn)為血壓目標(biāo)值＜130/80 mmHg，患者蛋白尿減輕但心血管事件死亡率升高。Sripal等搜集1965年～2010年10月高血壓合并2型糖尿病、空腹血糖受損及糖耐量異常患者降壓治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行薈萃分析顯示血壓控制在140～150 mmHg達(dá)最大臨床獲益，與ACCORD-BP、ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation）等結(jié)果一致，即高血壓合并2型糖尿病或空腹血糖受損患者血壓應(yīng)控制在140/85 mmHg。
降壓藥物選擇 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitors， ACEI） ACEI可延緩糖尿病腎病的發(fā)展、腎功能衰竭的出現(xiàn)及透析的時(shí)間。HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）研究中雷米普利可明顯降低全因死亡率、心肌梗死、腦梗死及其他心血管事件。BENEDICT（Bergamo Nephrologic Diabetic Complications)研究發(fā)現(xiàn)群多普利單獨(dú)使用或聯(lián)合維拉帕米均可減輕微量蛋白尿。薈萃分析顯示糖尿病腎病患者全因死亡率的降低與可耐受的最大ACEI劑量成正相關(guān)。目前指南認(rèn)為ACEI或ARB類藥物應(yīng)作為高血壓合并糖尿病患者首選的降壓藥物，伴有慢性腎衰者亦推薦使用。ACEI或ARB類藥物使用初期會(huì)引起短暫的腎小球?yàn)V過率降低及血清肌酐升高，目前共識(shí)認(rèn)為血肌酐短暫升高低于基線水平的30%，不應(yīng)考慮停用ACEI或ARB類藥物；若肌酐急劇升高并伴有高鉀血癥應(yīng)立即停用。ADVANCE研究證實(shí)ACEI聯(lián)合利尿劑強(qiáng)化降壓治療可明顯降低心血管疾病死亡率及全因死亡率。 血管緊張素受體拮抗劑（Angiotension receptor blocker， ARB） ARB類藥物具有降壓及腎臟保護(hù)作用。伴微量蛋白尿的患者，替米沙他坦對(duì)延緩腎小球?yàn)V過率降低作用不劣于依那普利，兩組間心血管事件及全因死亡率相當(dāng)。大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)氯沙坦可明顯延緩終末期腎病進(jìn)展，減少心衰住院率，但心血管事件死亡率及全因死亡率無(wú)明顯降低。ACEI與ARB類聯(lián)合治療較單用能更好的降低尿蛋白，但無(wú)證據(jù)可改善預(yù)后和生存率。ARB類藥物常作為不能耐受ACEI的替代藥。DIRECT（Diabetic Retinopathy Candersartan Trial)研究中，患者未出現(xiàn)蛋白尿階段給予ARB類藥物未發(fā)現(xiàn)有延遲蛋白尿出現(xiàn)的作用。ARB類藥物可改善代謝綜合征患者胰島分泌功能，服用纈沙坦26周后胰島素釋放及敏感性均增加。 利尿劑 噻嗪類利尿劑是高血壓合并糖尿病患者常用降壓藥物，能減少終點(diǎn)事件的發(fā)生。SHEP研究發(fā)現(xiàn)氯噻酮可減少單純收縮期高血壓合并糖尿病患者心腦血管事件的發(fā)生。ADVANCE研究中給予高血壓合并糖尿病患者培多普利與吲噠帕胺，總死亡率明顯降低，大血管及微血管病變事件均減少。ALLHAT（antihypertensive and lipid lowing to prevent heart attack trial）研究示當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能減退，腎小球?yàn)V過率低于50 ml/min/1.73m2，噻嗪類利尿劑作用明顯減弱，需使用袢利尿劑。長(zhǎng)期大量使用利尿劑可引起糖、脂質(zhì)及嘌呤代謝紊亂，但其臨床獲益超過了不良影響。 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑是高血壓合并糖尿病患者降壓的重要聯(lián)合用藥。患者基線水平心率＞84次/分，ACEI聯(lián)合β受體阻滯劑能降低心率、減少心肌耗氧并減少心血管事件的發(fā)生。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)阿羅洛爾可降低微血管病變、心肌梗死、糖尿病相關(guān)死亡率及全因死亡率。β受體阻滯劑亦是合并冠心病及心絞痛患者的重要合并用藥。因β受體阻滯劑可能使糖尿病患者發(fā)生低血糖，既往使用較謹(jǐn)慎，而UKPDS研究證實(shí)阿羅洛爾與卡托普利相比低血糖發(fā)生率無(wú)明顯差異。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)于降低胰島素敏感性及加重葡萄糖耐受不良無(wú)臨床意義。對(duì)于大多數(shù)的糖尿病患者其心血管獲益超出了對(duì)糖脂代謝輕微改變的弊端。 鈣通道阻滯劑（Calcium channel blockers，CCB） 二氫吡啶類CCB為降壓的主要藥物，既往發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)后改善較差。SHEP研究中給予患者尼群地平可減少心血管事件和死亡的發(fā)生。但多數(shù)患者需合用ACEI或利尿劑后降壓才達(dá)標(biāo)。ALLHAT研究中氨氯地平組與利尿劑組相比非致死性心梗、致死性冠心病及全因死亡率無(wú)明顯差異，但氨氯地平組心衰發(fā)生率更高。兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)給予高血壓合并糖尿病患者二氫吡啶類CCB或ACEI，結(jié)果顯示CCB組心梗發(fā)生率高于ACEI組，全因死亡率無(wú)明顯差異。另一項(xiàng)關(guān)于非二氫吡啶類CCB與β受體阻滯劑的研究發(fā)現(xiàn)二者心血管事件死亡率及全因死亡率無(wú)差異。CCB對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用不及ACEI或ARB類藥物。ACCOMPLISH研究指出氨氯地平較利尿劑更顯著的減少心血管事件發(fā)生，ACEI與氨氯地平聯(lián)合顯現(xiàn)出更明顯的優(yōu)勢(shì)。 結(jié)論 高血壓合并2型糖尿病患者具有高心血管風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)研究認(rèn)為此類患者理想降壓目標(biāo)為140/85 mmHg，首選ACEI或ARB類藥物降壓，血壓未控制到150/90 mmHg應(yīng)考慮加用其他藥物，ARB與噻嗪類利尿劑聯(lián)合是最合理方案，ACEI聯(lián)合氨氯地平亦是可選方案。β受體阻滯劑能減少心血管事件發(fā)生，但應(yīng)注意其對(duì)血脂及糖代謝的影響。在積極降壓的同時(shí)應(yīng)注意血脂（LDL＜70 mg/dl）及血糖（餐前血糖控制在70～130 mg/dl，糖化血紅蛋白＜7% HbA1c）控制達(dá)標(biāo)，另外應(yīng)服用他汀類及阿司匹林以減少心血管風(fēng)險(xiǎn)。 |
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