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癌癥：比我們想象的更聰明 過去10年，癌癥研究一直都在一個普遍的視角指導下展開：單個癌細胞是如何打敗鄰近的正常細胞，進而發展為惡性腫瘤的。通過一系列的隨機基因突變，促使細胞分裂的基因被推到“超速檔”，而正常發送生長抑制信號的基因被迫下線。由于細胞分裂速度加快及抑制基因失靈，癌細胞不受約束地迅速繁殖。基因突變不斷累積，導致癌細胞能逃脫人體免疫系統的防護，入侵周圍的組織并四處擴散。 11年前道格拉斯·哈納汗(DouglasHanahan)與羅伯特·A·溫伯格(RobertA.)在論文《癌癥的特征》(TheHallmarksofCancer)中闡述了這些基本的原理。這篇論文在癌癥研究史上具有里程碑意義。2011年，他們在一篇后續文章中重新回顧了該論文，其中闡述的原理仍然被尊為權威范本，其地位相當于宇宙學界的大爆炸理論。不過，最近的發現提出了一些新的細節，這使得癌癥研究變得更加復雜。癌癥似乎比人們之前想象的更恣意妄為和精于計算。 例如，長期以來大部分DNA被認為是無用之物——在癌癥或其他疾病中正如龍套演員一樣無關痛癢。只有2%左右的人類基因攜帶著制造酶和其他蛋白質的代碼，而蛋白質則相當于機器上的齒輪和腳手架，癌癥用其來組建自己的儀器裝備。此前的“無用”DNA如今有了一個尊稱——“非編碼”DNA，研究人員正尋找線索，用以證明潛伏在暗處的“假基因”在癌癥的形成與發展中發揮作用。 哈佛醫學院的醫學兼病理學教授皮爾保羅·潘多爾菲博士(Dr.PierPaoloPandolfi)說：“一直以來我們將精力過分投注在這2%的基因上。”2011年春天，在美國佛羅里達州奧蘭多市舉行的美國癌癥研究協會(theAmericanAssociationforCancerResearch)的年會上，潘多爾菲教授描述了一個新的“生物維度”，在該維度中，染色體組的兩部分信號都參與到正常細胞行為與惡性腫瘤的微妙平衡中。 隨著癌癥研究人員不斷深入研究染色體組，他們也認識到這樣一個事實：我們體內90%的編碼蛋白細胞是微生物。我們與其在一種共生關系中進化，這就引發了誰是主導者的問題。 杰里米·K·尼科爾森(JeremyK.Nicholson)是倫敦大學帝國理工學院(ImperialCollegeLondon)的生物化學系主席及外科手術與癌癥研究系的系主任。他說：“它們(微生物)在數量上遠遠超過了我們人類個體的數目。總的來說人體內99%的功能基因都是微生物的。” 在奧蘭多的會議上，尼克爾森和其他的研究人員描述了基因如何在微生物中與人體細胞內的基因進行信息交流，而基因也可能與結腸、胃、食道和其他器官內的癌癥有關聯。 從細胞生物學來看，這些轉變讓人眼花繚亂，其程度類似于在宇宙中發現暗物質和暗能量(二者占據了大部分宇宙)：背景突然變成了前景，曾被認為確定的事宜又變得撲朔迷離了。在宇宙學中，大爆炸理論從眾多宇宙起源說中脫穎而出，其說服力更強但形式更具有曲折性，癌癥學或許也會以同樣的方式產生。 特異性玩家 根據分子生物學的中心理論，染色體組DNA上編碼的信息要通過信使RNA復制，然后傳遞到名為核糖體的亞細胞結構中，核糖體在此發布命令組裝蛋白質。潛伏在幕后，“小不點”microRNA之前被認為僅能產生分子噪音。但它們在癌癥學說理論中卻得到越來越多的關注。通過依附于基因信使RNA，microRNA可以阻止指令到達目的地(從根本上抑制基因表達)，并用其他方式調節信號。在奧蘭多會議上，多項報告陳述展示了microRNA是如何參與到區別健康細胞和癌細胞的微調中。 哈佛醫學院的潘多爾菲博士將此過程的復雜性再次提升到新水平，他發表了涉及microRNA與假基因的詳細理論。每個假基因都有一個常規的蛋白編碼基因。(兩者都被認為源自于普通的先祖基因，在進化過程中，若假基因功能異常，它便會被拋到一邊。)當正常基因通過發送信使RNA來傳遞他們的指令時，被破壞的假基因不是啞聲就是胡言亂語。 學界普遍認為，進化不會留存無用之物。潘多爾菲博士假設基因和假基因發出的RNA信號通過一種涉及microRNA的語言進行交流。(這些信號名為ceRNAs，讀作“sernas”，意思是“內生性競爭RNA”。) 潘多爾菲博士的實驗室位于波士頓的迪肯尼斯醫療中心(BethIsraelDeaconessMedicalCenter)，現正在研究癌癥中普遍存在的PTEN和KRAS基因是如何利用神秘的幕后通道與它們相應的假基因進行協商。本月《細胞》期刊上的一篇論文更加詳細地闡述了這一假說。 出席奧蘭多會議的科學家群情振奮，他們不知疲倦的輾轉于各個會場，尋找有關基因中其他特異性玩家的新發現：lincRNA(大型插入性非編碼RNA)，siRNA(小規模干擾)，snoRNA(小細胞核)，以及piRNA(與Piwi蛋白相作用)。 【lincRNA的作用：為了描述lincRNA在胚胎發育中的作用，Guttman打了個比方。維持全能性的蛋白和促進分化的蛋白就像戰士。它們各司其職，但需要一些東西來協調他們的行動。lincRNA則被認為是隊長，帶領不同蛋白，協同作戰。】 哈納汗博士和溫伯格博士在最初的《癌癥的特征》論文——即《細胞》期刊史上引用次數最多的文章中收集了一系列新興的研究，并將其綜合成6大特征。他們提出上述的6大特征在多數或者所有人類癌癥中都有所體現。他們進而推斷在20年后，人類能夠繪制出癌癥結構圖，并恰如了解電腦芯片內的晶體管一樣，徹底理解癌細胞的結構，從而使腫瘤學變成跟化學和物理一樣的精確控制科學。 他們在后續論文《癌癥的特征：下一個時代》(HallmarksofCancer:TheNextGeneration)中列舉了兩個”新興特征”，未來的癌癥研究或許能證明這兩個特征對惡性腫瘤至關重要——一個是異常細胞重新編程自身新陳代謝為瘋狂生長提供能量的能力，另一個是逃避免疫系統破壞的能力。 不知情的盟友 即使能夠勾勒出癌癥細胞原理圖內的所有框線，依然會有復雜的難題遺留。研究人員越來越關注到一個事實：腫瘤中不僅含有癌細胞，其中亦包括了被征召進來的健康細胞。 纖維母細胞分泌出腫瘤用于搭建支撐性腳手架和擴展到周圍組織的蛋白質，以此達到與腫瘤協作的目的。免疫系統細胞能釋放出促進腫瘤生長和刺激新血管(即新一代心血管)生成的生長因子，剛開始，免疫細胞的行為看上去似乎是在愈合傷口。血管內皮細胞幫助形成循環系統內壁，其也參與到腫瘤自身血液供給的建設中。 上述的所有過程都十分錯綜復雜，很難辨別出哪個過程結束了，哪個開始了。由于機體內的許多器官都參與了腫瘤的發育，我們可以將惡性腫瘤比喻成在人體內逐漸發芽的脫體器官。 由于腫瘤內的細胞串通一氣，它們也可能與腫瘤之外的細胞交流信息——例如嘴巴、皮膚、呼吸系統、泌尿生殖道、胃和消化系統中的微生物。每個微生物都有自己的基因，其通過交換分子信號，與機體內的器官互動。 “這些微生物的信號極度復雜，”尼克爾森在英國帝國理工學院的一次采訪中說道，“他們互相發送新陳代謝信號，并持續釋放刺激我們生物進程的化學物質。” “這實在是太令人震驚了。它們就在這兒不停運作著，但我們卻絲毫沒有察覺、了解。” 生活在不同地理區域的人攜帶著不同的微生物生態系統。去年科學家提供了案例證據：日本人體內的微生物系統獲得了一種從海洋細菌中提取海藻消化酵素的基因。在北美人的腸道內沒有發現這種基因，其或許能幫助日本人消化壽司包飯。除了飲食、生活方式和其他環境因素外，不同地區的人與不同的微生物生態系統共化也許能解釋為何不同區域的人會罹患不同類型的癌癥。 微生物的組成不僅因地理區域不同而變化，而且也會隨著時間而改變。隨著衛生條件的改善、飲食變化和抗生素使用頻率的增加，在發展中國家，人們腸道內的幽門螺旋桿菌的數量在逐漸下降，同時胃癌的發病率也下降。然而與此同時，食道癌的發病率卻不斷上升，這引發了人們的猜測：幽門螺旋桿菌也許能夠提供一些保護作用。 在奧蘭多會議上，紐約大學的裴智恒博士(音譯Dr.ZhihengPei)表示情況可能會更復雜。在人類食道中已識別出兩種不同的微生物系統。裴教授實驗室的研究人員發現食道發炎或者患有巴雷特食道病(一種癌前癥狀)的人攜帶II型微生物的可能性更高。裴博士在一封郵件中寫道：“目前，我們還不清楚到底是II型微生物引起了食道的疾病，還是胃食道反流將微生物組從I型轉變為II型。不管是哪種原因，食道長期暴露在異常微生物下可能是造成食道損傷，甚至最終引發癌癥的一個重要原因。” 看不見的敵人 在奧多蘭關于癌癥未來研究的會議中，美國國家癌癥研究所所長哈羅德·瓦繆斯博士(Dr.HaroldVarmus)，主動描述了“挑釁問題”的新概念，致力于找出的導致癌癥治療方法不完美的疑問和矛盾。 他接著說道：“當我們正急著解決顯而易見的問題時，我們常常忽略了許多不能解釋的現象。舉例來說，為什么皰疹病毒在不同人群中會引起不同的癌癥?為什么患有帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、老年癡呆癥和脆性X綜合征等神經疾病患者的患癌率較低?為什么一些人體組織比其他組織更容易發育成腫瘤?為什么一些基因變異能在某種特定的細胞中引發癌癥效應但在其他細胞中卻無效? 仍有如此多的現象需要生物學解釋，《癌癥的特征：下一個時代》毋庸置疑將有第2個續集，里面肯定會有意想不到的“情節大逆轉”，其出人意料程度絕不亞于《星際迷航》(StarTrek)。我們體內的敵人遠比想象中的入侵者強大得多。能夠戰勝它便可以引導科學進入活細胞宇宙的深處(能夠戰勝它便能引導科學深入探索人體細胞的奧秘)。 |
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