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在幽門螺桿菌與潰瘍病關系的三項發現過程中,意外發現、質疑和探索在其中起重要作用。幽門螺桿菌屬意外發現,質疑催生了細菌導致潰瘍假說的形成,探索使得抗生素成功治愈潰瘍病成為現實。
2005年10月3日,諾貝爾獎評審委員會宣布,將2005年度諾貝爾生理學或醫學獎授予兩位澳大利亞科學家:Robin Warren和Barry Marshall,以表彰他們發現了幽門螺桿菌(Hp)以及這種細菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中的作用。頒獎儀式于2005年12月8日在瑞典首都斯德哥爾摩舉行。 曾幾何時,胃被廣泛認為是一個無菌的環境,人們認為大量的胃酸不可能讓細菌長期存活,而胃酸過多又導致胃潰瘍和十二指腸潰瘍。在過去的20多年中,對于潰瘍病的認識和治療發生了很大的變革,現在醫師們普遍認可潰瘍病由細菌導致并可用抗生素治愈。這種轉變與Warren和Marshall的重大發現有關——包括發現Hp、潰瘍病由Hp感染導致以及潰瘍病可以通過抗生素治愈。加拿大Waterloo大學哲學系Paul Thagard教授從認知的角度,用科學發現的模式對他們的發現過程進行了深入的解析,以揭示他們是怎樣挖掘出這些偉大發現的。我們將其主要解析概括如下,希望能夠給大家一些啟示。 發現1:幽門螺桿菌 1979年,Warren在1例無潰瘍性消化不良患者的胃部活檢標本中觀察到螺旋菌(spiral bacteria)。通過顯微鏡,Warren觀察到嚴重的胃組織炎癥以及胃黏膜上的微生物。在接下來的2年中,Warren在很多標本中都觀察到這種細菌,這些標本常常和胃炎有關。 螺旋菌以前也被觀察到存在于多種肉食動物的胃中,包括人類,但并沒有得到醫學界重視。在1981年,Marshall開始了一項為期6個月的研究,主要是幫助Warren 調查他觀察到的細菌。Warren 和Marshall觀察到和彎曲桿類菌屬類似的胃部螺旋菌。在1982年4月,這種螺旋狀的生物被第一次培養出來,于1983年命名為幽門彎曲菌(campylobacter pyloridis)。在1987年,更名為幽門彎曲桿菌(campylobacter pylori),但是rna分析和其他研究顯示這種細菌不屬于彎曲桿菌屬,于1989年被再次更名為幽門螺桿菌(helicobacter pylori)。 發現2:幽門螺桿菌導致潰瘍病 Marshall設計了一項研究,觀察100例患者中出現該細菌和患胃病的相關性。在研究的過程中,Marshall閱讀了大量文獻,有趣的是在文獻中發現了慢性胃炎和潰瘍病之間有聯系。1982年10月Marshall的統計學結果顯示,除胃炎患者存在Hp外,13例十二指腸潰瘍患者也全部發現有這種細菌。在1983年, Warren和Marshall在Lancet雜志上發表了他們的研究結果,他們這樣描述:這種細菌幾乎存在于所有的慢性活動性胃炎、十二指腸潰瘍或者胃潰瘍患者中,所以這種細菌也許是導致這些疾病的重要原因。雖然關于潰瘍病是細菌導致的假說在開始被很多胃腸病學家認為是荒謬的,但后來的研究極力支持Marshall 和 Warren的主張。 發現3:抗生素可治愈消化性潰瘍 1981年,在Marshall和Warren的系統研究開始前,他們用四環素治療1例患有嚴重胃炎的患者。14天后,患者胃部不適和胃炎都消失了。Marshall發現用枸櫞酸鉍治療后潰瘍的復發率減少,而且發現鉍制劑膠體次枸櫞酸鉍在體外可以抑制Hp。后續的臨床試驗證實聯合運用甲硝唑和鉍劑可以根除80%病人的Hp,而且相似治療同樣有效。根除Hp可以使十二指腸潰瘍的治愈率達90%;而胃潰瘍的治愈率較低,因為35%的胃潰瘍并非細菌導致,而是由非類固醇類抗炎藥引起,如阿司匹林。 為了更好的從認知層面去理解Warren和Marshall的重大發現,可以借助于發現模式,這些模式在哲學、心理學和科學思維等領域影響很大,它們包括探索(search)、質疑(questioning)和意外發現(serendipity)。(如示意圖) Hp:意外和好奇心的結果 Hp的發現及其寄居在人胃部的假說的形成是意外發現、質疑和探索相結合的結果。Warren最初注意到胃內存在一種螺旋形的細菌,最多稱為一種意外發現。因為他并未對胃炎或潰瘍尋求一種合適的解釋,只是碰巧檢查胃標本時使用了一種放大倍數很高的顯微鏡使該細菌能夠被人類看見。而Warren并非有意識地去沿著其他觀察到相似細菌的人(如Steer和Colin-Jones,1975;Fung和Matz, 1979)的研究繼續下去。事實上,他只是在每日的工作流程中意外地發現了這種細菌。 意外發現同樣在做Hp培養的過程中起重要作用。19世紀70年代,彎曲桿菌的培養技術已經發展起來,但1981年末利用該技術培養胃內細菌的30次嘗試都以失敗告終。1982年4月,由于4天的復活節假期,所有細菌被放置在恒溫箱里培養了5天,培養時間之長終于使菌落可以被看見,而培養5天是事先沒有考慮到的。 銀染色法使得這些微生物的形態和數量更加清晰后,驚訝與好奇心使Warren對這些細菌的本質提出了很多問題。驚訝的確是一個因素,因為人們普遍認為胃是無菌的。與對其他細菌的較多認識相比,對胃內細菌的了解之少激起了人們的好奇心。Marshall也開始對該細菌的特征產生了疑問,在給Lancet的信中,他寫道:“我的同事Warren博士對胃竇內存在的S型螺旋菌的描述可以引發出以下的問題:為什么它們以前未被看見?它們是受損黏膜的病原體或僅僅與它們共存?它們屬于彎曲桿菌嗎?”。因此“這些細菌到底是什么”的問題就引發出一個相當明確的研究,促使科學家去探索 “這些細菌是否是某種已知的種類”。這個問題的答案是否定的,它是一個新的細菌種類。 總之,Hp的發現可被視為意外發現和好奇心的結果,這種好奇心使人產生疑問,從而去探索,進而有更多的疑問產生,最終認識了一種新的細菌種類。 Hp導致潰瘍:質疑催生假說 Hp導致潰瘍病,在當時是很有爭議的,僅僅是一種假說。Marshall在1983年的信中總結道:“假如像Warren所描述的那樣,這些細菌真的和胃竇炎相關,那么它們可能在其他那些了解很少的胃炎相關疾病(即消化性潰瘍和胃癌)中發揮一定作用。” 形成這個假說的第一步是Warren注意到Hp與胃炎之間的關系。當他第一次觀察到這種細菌時就覺得這種聯系很明顯,因為觀察到的標本清楚顯示靠近細菌的胃細胞受損,而遠離細菌的胃細胞沒有受損。在Warren看來,上述觀察到的結果,可以提示在細菌和胃炎之間存在因果聯系。他試圖讓胃腸病學家對這種細菌感興趣,但沒有成功,直到Marshall和他開展了一項研究。 作為一名臨床醫師,Marshall很自然地提出這種新發現的細菌是否就是病原體的問題。這個問題的提出不僅僅是處于好奇,而且是基于治療疾病的職業需要。關于“這種細菌是致病菌”的問題可以進一步發問:“什么胃病可能由這種細菌造成?”。1982年,Marshall在仔細閱讀文獻的過程中,注意到文獻提及慢性胃炎和潰瘍相關論據。從Warren的工作中,Marshall知道胃炎和細菌有關聯。因此他很自然的去思考細菌也許和潰瘍病相關。Marshall設計了一項研究,研究目的是:“‘①決定假如細菌和胃炎相關’;②找出感染源;③培養這種細菌;④證實是什么病與這種感染有關”。這項研究在1982年展開,通過研究胃鏡所見胃部表現與組織活檢提示細菌之間的關系,在77%的胃潰瘍患者中發現細菌,十二指腸潰瘍患者100%發現細菌,而正常胃對照組只有50%發現細菌。 Marshall關于Hp導致潰瘍的假說形成依賴于下列聯系鏈條: ①細菌與胃炎有關聯(Warren); ②胃炎與潰瘍有關聯(文獻); ③因此細菌也許與潰瘍有關聯; ④細菌與潰瘍相關聯(試驗研究); ⑤因此細菌也許導致潰瘍。 Marshall和Warren (1984年)在他們的論文中總結道:“雖然因果關系不能在這項研究中被證實,但是我們認為Hp與慢性胃炎有病因學相關性,同時也很可能與消化性潰瘍相關。”從第④到第⑤的推斷可以得出一個簡單的啟示:假如A和B彼此相關聯,那么他們也許就有因果聯系。反過來說,是否潰瘍導致細菌生長呢?也許由于胃潰瘍提供一個有利于細菌生長的肥沃環境?但考慮到沒有潰瘍的病人也有細菌的出現,以及細菌并沒有在胃潰瘍的邊緣突出部位更多的事實,故細菌導致潰瘍的說法更顯得合乎道理。 潰瘍由細菌引起的假說發現過程包括質疑,由質疑進而去探索,并從相關聯的各種因素中推導因果關系。 潰瘍病可以用抗生素治療: 不斷完善的臨床探索 對于疾病的菌原理論以及抗生素治療,Warren 和 Marshall非常熟悉,所以,早在1981年他們就用四環素治療胃炎患者。關于潰瘍是否可以被抗生素治愈的問題,可以提出的問題有: ①潰瘍與細菌相關且可能由細菌所致; ②由細菌導致的相似的感染性疾病(如結核病)可以用抗生素治愈; ③因此潰瘍也許也可以用抗生素治愈。 于是潰瘍病是否可以用抗生素治愈的問題馬上轉變成一系列研究。在1994年Marshall報告了多種藥物對根除Hp有效,且報告他們治愈了很多潰瘍病病人。 |
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