通過減少大腦內過度抑制可增強記憶功能

　　日前，由賓夕法尼亞州立大學生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陳功博士帶領的研究團隊，發現星形膠質細胞中高濃度的GABA是通過其特有的GABA轉運體進行釋放，導致海馬齒狀回神經元受到過度的 GABA 抑制作用，從而不能像正常神經細胞一樣發放動作電位。相關文章發表于2014年6月13日的《自然-通訊》雜志上。

　　近年來失敗的臨床試驗多以淀粉樣蛋白作為靶向分子而設計藥物。淀粉樣蛋白在大腦中形成老年斑，毒殺大腦內神經細胞,現已成為診斷阿爾茨海默氏癥的公認標準之一。然而從源頭上減少淀粉樣蛋白并不能有效地治療老年癡呆癥,需要新思路。“目前，我們實驗室和國際上許多其他研究組的研究方向開始轉向尋找新的藥物靶點，開發診斷和治療阿爾茲海默病的新方法”，陳功教授解釋到。

　　“最近我們發現，在死于阿爾茨海默氏癥的患者大腦中，有異常高濃度的一種抑制性神經遞質，”陳教授說。他領導的研究小組發現，神經遞質GABA(γ-氨基丁酸)在大腦海馬齒狀回的應激性星形膠質細胞里有大量聚集。海馬齒狀回是大腦的核心區域，是通往海馬的門戶，與大腦學習和記憶密切相關。在健康大腦中，正常星形膠質細胞具有支持神經元并連接大腦血管的功能。“我們的研究表明，阿爾茨海默氏癥患者的應激性星形膠質細胞中有著高濃度的GABA，可能是一種新型的生物標志物。我們希望通過進一步的研究，使這一發現能成為阿爾茨海默病的新的診斷工具和進行針對性治療的新靶點”，陳教授說。

　　陳功教授的博士后組員吳政博士開發了一種新的實驗分析方法來評價正常小鼠和阿爾茨海默病轉基因模型小鼠(AD 小鼠)大腦中神經遞質濃度的差異。"我們對AD 小鼠的研究顯示，海馬內高濃度的GABA 與其學習記憶障礙有明確關聯，"陳功教授說。他的實驗室發現星形膠質細胞中高濃度的 GABA是通過其特有的GABA轉運體進行釋放，導致海馬齒狀回神經元受到過度的 GABA 抑制作用，從而不能像正常神經細胞一樣發放動作電位。而神經細胞發放正常的動作電位，是學習記憶的重要基礎。因此,星形膠質細胞特異性GABA轉運體也是該研究中發現的新型藥物靶點。

　　"更重要的是,我們通過抑制星形膠質細胞的 GABA 轉運體，減少應激性星形膠質細胞的GABA 釋放，從而降低AD小鼠腦內的GABA抑制，結果發現AD小鼠的記憶能力增強了。這個結果令我們非常興奮和鼓舞，因為這或許可以解釋為什么以往那些只針對淀粉樣蛋白的藥物臨床試驗都以失敗而告終。一種可能的解釋是，雖然這些藥物可以有效地減少淀粉樣蛋白的沉積，但淀粉樣蛋白可能是阿爾茨海默氏癥的誘因，卻不一定是終極原因。其觸發的一系列下游信號通路的改變，如我們發現的過度GABA 抑制，并不能通過簡單的降低淀粉樣蛋白而改善。我們認為減少老年癡呆癥患者大腦海馬內的過度抑制，可能會是一種新型療法。最終的成功治療老年癡呆癥的方案可能是一種同時作用于幾個靶點的雞尾酒療法",陳教授總結說。

　　除了陳功教授，該研究團隊還包括來自賓夕法尼亞州立大學的博士后吳政，博士研究生郭梓園和來自埃默里大學的Marla Gearing.(來源：生物幫)

　　原文摘要：

Tonic inhibition in dentate gyrus impairs long-term potentiation and memory in an Alzhiemer’s disease model

Zheng Wu, Ziyuan Guo, Marla Gearing & Gong Chen

　　Amyloid plaques and tau tangles are common pathological hallmarks for Alzheimer’s disease (AD); however, reducing Aβ production failed to relieve the symptoms of AD patients. Here we report a high GABA (γ-aminobutyric acid) content in reactive astrocytes in the dentate gyrus (DG) of a mouse model for AD (5xFAD) that results in increased tonic inhibition and memory deficit. We also confirm in human AD patient brains that dentate astrocytes have a high GABA content, suggesting that high astrocytic GABA level may be a novel biomarker and a potential diagnostic tool for AD. The excessive GABA in 5xFAD astrocytes is released through an astrocyte-specific GABA transporter GAT3/4, and significantly enhances tonic GABA inhibition in dentate granule cells. importantly, reducing tonic inhibition in 5xFAD mice rescues the impairment of long-term potentiation (LTP) and memory deficit. Thus, reducing tonic GABA inhibition in the DG may lead to a novel therapy for AD.