最常見，最晚露面：科學家發(fā)現(xiàn)新腸道病毒

（IvyP/譯）人體內(nèi)最常見的病毒并不會讓你生病，而會感染你腸道內(nèi)的菌群。這些細菌噬菌體（簡稱噬菌體）數(shù)以萬億計，而其中最常見的，可能就是最近才發(fā)現(xiàn)的crAssphage。

目前還沒有人在顯微鏡下觀察到過crAssphage，但來自荷蘭內(nèi)梅亨大學醫(yī)學中心的巴斯·杜提爾（Bas Dutilh）將從12個人的糞便中提取出的DNA片段進行了拼接，獲得了crAssphage的基因組信息。他發(fā)現(xiàn)所有樣品中都含有crAssphage，隨后，他又在另外幾百份糞便樣品中發(fā)現(xiàn)了這種病毒的基因片段。

要研究人體腸道內(nèi)的微生物，通常的做法就是采集糞便樣品中的DNA，將它們片段化后進行測序——這樣最終獲得的是宏基因組，包括來自細菌、病毒和其它微生物的所有DNA混合物。

杜提爾的研究團隊由圣地亞哥州立大學的羅博·愛德華茲（Rob Edwards）領(lǐng)導，他們分析了公共數(shù)據(jù)庫中的466份宏基因組數(shù)據(jù)，在四分之三的數(shù)據(jù)中都找到了crAssphage的蹤影——它們存在于美國、歐洲和韓國人的糞便樣品中。實際上，crAssphage的序列占了研究團隊分析的所有序列中的1.7%，比其它所有已知噬菌體序列的總和還要多出6倍。說不定，你的體內(nèi)也有它的存在。這項研究表明我們目前對人體腸道內(nèi)的病毒還知之甚少，來自馬克斯普朗克分子遺傳學研究所的萊斯利·奧基理（Lesley Ogilvie）表示：“這是一個讓人興奮的病毒學發(fā)現(xiàn)。”

研究的領(lǐng)導者羅博·愛德華茲。圖片來源：cmbi.ru.nl

不過，在腸道微生物研究越來越熱門的今天，為什么這樣常見的一個病毒，到現(xiàn)在才會被發(fā)現(xiàn)？這似乎就像是動物管理員猛然意識到動物園里有一頭大象，而之前從沒有人看到過一樣。

其實，研究我們腸道內(nèi)的病毒是很困難的事情。來自英國萊斯特大學的瑪莎·克洛奇（Martha Clokie）說：“要研究一個病毒，通常需要大量培養(yǎng)，這就意味著如果不能大量培養(yǎng)宿主，也就無法實現(xiàn)病毒的培養(yǎng)?！倍捎诖蠖鄶?shù)腸道細菌很難在實驗室里培養(yǎng)，于是也就很難大量獲得感染它們的病毒了。

另一種方法就是利用宏基因組學對一個微生物的基因進行分析，而不需要對它進行培養(yǎng)。但首先，研究人員必須要把來自不同生物的序列混合物拼接成完整的基因組。這就有點像把組成一千幅拼圖的所有小片都混在一個袋子里，然后試圖拼出其中的一幅來。

分析序列的通常做法是將它們與數(shù)據(jù)庫中已知的序列進行比對，然而這種方法對我們腸道內(nèi)部的病毒來說不太好用——它們中的大多數(shù)序列都是未知的，而數(shù)據(jù)庫中的已知序列只是冰山一角。杜提爾說，在任何新獲得的糞便樣品中，大約75%的DNA序列（有時這一比例高達99%）都不能與任何已知的序列相匹配。

那么，這75%的序列里都包括什么的？至少首先就包括crAssphage的基因。

因此，杜提爾的團隊使用了一種不同的方法。這種方法遵循這樣的思路：如果相同的序列在同一種樣品中反復出現(xiàn)，那么這些序列就更有可能屬于同一個基因組。他們采用了一種稱為“交叉組裝（cross-assembly）”的技術(shù)，在來自12個人的糞便樣本中確定了這樣一組共同出現(xiàn)的序列，然后將它們拼裝成一個基因組。

交叉組裝是發(fā)現(xiàn)噬菌體crAssphage的關(guān)鍵方法。圖片來源：cmbi.ru.nl

雖然這個基因組與我們已知的任何噬菌體的基因組都十分不同，但是它的幾個明顯特征還是讓研究者們確定它屬于噬菌體，并以發(fā)現(xiàn)它所用的方法（cross-assembly）將其命名為crAssphage。

接著，研究者們利用同樣的方法找出了這種噬菌體的宿主——如果一份樣品中存在很多的crAssphage DNA，那么應該也會有許多來自宿主的DNA。根據(jù)這個邏輯，他們推測出crAssphage最有可能的宿主是擬桿菌屬（Bacteroides）的細菌。

研究團隊又用另外一種技術(shù)檢驗了這個結(jié)果，他們把注意力轉(zhuǎn)向了CRISPR序列——一種能識別感染性噬菌體DNA的細菌免疫系統(tǒng)。他們在所有已知的細菌基因組中尋找與crAssphage匹配的CRISPR序列，發(fā)現(xiàn)匹配程度最高的來自于兩類腸道細菌，其中的一類正是擬桿菌。

擬桿菌是我們腸道內(nèi)的“主力隊員”，它們幫助我們消化食物，調(diào)控我們免疫系統(tǒng)的發(fā)育過程，并且保護我們不受致病菌的侵擾。它們的數(shù)量變化取決于我們吃的食物，這些細菌還與不同疾病的患病風險相關(guān)。一旦crAssphage感染這些細菌，它就也有可能成為腸道里的主角。

杜提爾認為，現(xiàn)在推測crAssphage的可能作用還言之過早。但我們很清楚，噬菌體通常比較重要。通過消滅腸道中數(shù)量最多的細菌，crAssphage可以保證沒有一種細菌能夠獨占地盤。去年，參與此項研究的杰里米·巴爾（Jeremy Barr）就表示，crAssphage甚至可以作為我們自身免疫系統(tǒng)的一部分來發(fā)揮作用。

許多科學家都認為腸道中的病毒與細菌之間存在著快節(jié)奏的演化斗爭，這不僅會導致不同人群體內(nèi)的微生物各不相同，也解釋了為什么被發(fā)現(xiàn)的大部分病毒序列都無法與數(shù)據(jù)庫中的信息相匹配。然而crAssphage的存在挑戰(zhàn)了這個觀點，它雖然也不為人所知，但是卻非常普遍。

杜提爾說：“它的存在絕對能改變以往人們所認為的，病毒具有個體特異性的想法?！标P(guān)于腸道細菌的研究也經(jīng)歷了同樣的過程：早期的研究主要強調(diào)個體間的差異性，但隨著技術(shù)日趨成熟，重要的相似點也開始顯現(xiàn)了。

很有可能還有許多常見的病毒等待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)，加州大學圣地亞哥分校的大衛(wèi)·普萊德（David Pride）評價道：“這個研究最重要的貢獻在于他們所使用的方法，他們?yōu)榻窈蟛《镜陌l(fā)現(xiàn)提供了藍本?！?/p>

來自華盛頓大學的克莉絲汀·懷利（Kristine Wylie）說：“是什么原因讓我們無法將一個序列進行分類？而我們又如何處理這些無法被歸類的序列呢？這些都是我們長久以來想要解決的大問題。這項研究說明科學家們正在開發(fā)更巧妙的方法去探索那些序列?！保ň庉嫞篊alo）

文章題圖：phages.org

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