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嘉興市第一醫(yī)院 ICU 童武華 定義
急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒 (AOPP) 引起的以肌無力為突出表現(xiàn)的綜合征，因其發(fā)病時(shí)間居于急性膽堿能危象和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病之間，Senanayake 和 Karalliedde 將其命名為中間綜合征(IMS)。IMS 臨床上并不少見，且為 AOPP 的主要病死原因。由于對(duì) IMS 認(rèn)識(shí)不足，誤診率高，因此深入研究 IMS 的發(fā)病機(jī)制及早期診斷對(duì)于降低 AOPP 的病死率和提高防治水平具有重要意義。 1 農(nóng)藥品種
目前尚不知引起 IMS 的農(nóng)藥品種是否具有選擇性，根據(jù)近年的臨床資料，引起 IMS 的有機(jī)磷農(nóng)藥多是二甲氧基類化合物。國(guó)外多見于地亞農(nóng)或倍硫磷中毒，國(guó)內(nèi)多見于樂果、氧化樂果、敵敵畏、對(duì)硫磷及甲胺磷中毒，IMS 的發(fā)生似乎與某些有機(jī)磷化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化特性和生物活性有關(guān)。近年混配農(nóng)藥中毒者的報(bào)道越來越多，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，對(duì)農(nóng)藥中毒高發(fā)的山東嘉祥縣及江蘇如東縣共 2179 名混配農(nóng)藥 (有機(jī)磷 + 擬除蟲菊醋) 施藥員及 2615 名有機(jī)磷單劑施藥員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，混配農(nóng)藥的中毒率為 10.10%。，顯著高于單一農(nóng)藥組的中毒率(2.29%。)，前者是后者的 3.5 倍，混配農(nóng)藥的主要成分是有機(jī)磷，絕大多數(shù)混劑呈增毒效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)，因此含有機(jī)磷的混劑農(nóng)藥中毒更應(yīng)警惕 IMS 的出現(xiàn)。 2 IMS 的發(fā)生率
文獻(xiàn)報(bào)道 IMS 發(fā)生率為 5.4%-13.8%。Bleecker 等在 19 例 AOPP 中發(fā)現(xiàn)有 8 例 (42%) 發(fā)生 IMS，可見并不少見。近年 IMS 的發(fā)生率有增高趨勢(shì)，原因尚不清楚，可能與對(duì) IMS 的認(rèn)識(shí)的提高有關(guān)。該病發(fā)生率高，誤診率也高，有報(bào)道誤診率達(dá) 75%。 3 IMS 的臨床表現(xiàn)
臨床癥狀與體征 IMS 多發(fā)生于中毒后 1-4 天，個(gè)別發(fā)生在第 9 天，但王立軍所見大多發(fā)生于中毒后 24 小時(shí)內(nèi)，最短為 7 小時(shí)。患者急性膽堿能危象己消失，或曾一度出現(xiàn)“反跳”，經(jīng)加強(qiáng)阿托品治療或用膽堿酯酶 (ChE) 復(fù)能劑使膽堿能癥狀得到控制，且意識(shí)己經(jīng)清醒，但卻出現(xiàn)部分或全部以下 3 組肌肉的無力或麻痹：
(1)屈頸肌及四肢近端肌肉對(duì)稱性肌力減弱，肌力常為 2-3 級(jí)，平臥時(shí)不能抬頭，上肢及下肢抬舉困難，四肢肌張力偏低，鍵反射消失或減低，不伴感覺障礙; 肌電圖給予高頻 (20Hz-30Hz) 重復(fù)刺激，可引出類似重癥肌無力的波幅進(jìn)行性遞減的現(xiàn)象。
(2) 腦神經(jīng)支配的肌力弱，可累及第 3-7 及 9-12 對(duì)腦神經(jīng)支配的部分肌肉，出現(xiàn)不能睜眼、復(fù)視、張口困難、吞咽困難、聲音嘶啞、轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱或伸舌困難等運(yùn)動(dòng)障礙。
(3)呼吸肌麻痹，出現(xiàn)胸悶、氣憋、紫紺、呼吸肌動(dòng)度減弱，肺部呼吸音低，不伴干濕羅音，常迅速發(fā)展為呼吸衰竭。幾乎全部患者均有第 (1)(2) 組的癥狀，而且多以屈頸肌無力或飲水反嗆聲音嘶啞為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)呼吸肌麻痹的機(jī)率也很高，楊爾隆等發(fā)現(xiàn)的 36 例 IMS 患者有 34 例出現(xiàn)呼吸肌麻痹，發(fā)生率 94.4%。 3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查
AOPP 發(fā)生 IMS 時(shí)患者的全血或紅細(xì)胞 ChE 活性明顯低于正常，而且全血紅細(xì)胞 ChE 活性的變化可提示預(yù)后及指導(dǎo)停藥時(shí)間。血清肌酸激酶 (CK) 和乳酸脫氫酶 (LDH) 活性增高，但臨床意義還有待觀察。淋巴細(xì)胞膜乙酰膽堿的煙鹼能受體 (nAChR) 特異結(jié)合活力較無 IMS 的患者明顯增高，乙酰膽堿的毒鹼受體 (mAChR) 活力無明顯差別。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清淀粉酶增高似與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，動(dòng)態(tài)觀察紅細(xì)胞參數(shù)的變化有助于對(duì)病情的深入了解。 3.3 肌電圖檢查
IMS 的患者接受重復(fù)刺激神經(jīng) (RNS) 檢查出現(xiàn)誘發(fā)復(fù)合電位波幅進(jìn)行性遞減，類似重癥肌無力的肌電改變，隨著肌力的恢復(fù)肌電也恢復(fù)正常，未見到神經(jīng)源性損害。楊東仁等在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)電刺激單纖維肌電圖 (SSFEMG) 與 RNS 一樣可記錄到神經(jīng) - 肌肉接頭突觸后傳導(dǎo)阻滯的現(xiàn)象，而且，SSFEMG 比 RNS 更敏感。 3.4 恢復(fù)時(shí)間與死亡率
輕型患者，常可于 2-4 天后自行緩解并完全恢復(fù)。重型患者，只要保證人工氣道的及時(shí)建立和持續(xù)通暢，正確應(yīng)用機(jī)械通氣 (簡(jiǎn)易呼吸器或呼吸機(jī))，多可于 10-23 天后恢復(fù)正常自主呼吸，個(gè)別可長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月。IMS 的恢復(fù)與癥狀出現(xiàn)的早晚并不平行，國(guó)內(nèi)報(bào)道的多為顱神經(jīng)障礙最早恢復(fù)，其次是屈頸肌，呼吸肌與肢體肌力恢復(fù)最晚，與國(guó)外報(bào)道的屈頸肌恢復(fù)最晚不同。膽堿酯酶活力恢復(fù)正常(30 單位以上) 時(shí)間 3-30 天。IMS 有很高的自限性，完全是可以救治成功的，死亡者多因呼吸肌麻痹而未得到有效救治所致·文獻(xiàn)報(bào)告的死亡率為 23·52%-42.00%，近年報(bào)告的死亡率有所下降，秦復(fù)康等報(bào)道的 30 例 IMS 的搶救均獲成功，說明早期診斷及時(shí)治療可明顯降低 IMS 的病死率。 4 ISM 的發(fā)病機(jī)制
從 1987 年 Senanayake 等首次報(bào)道 IMS 以來，國(guó)內(nèi)外對(duì) IMS 的研究多屬對(duì)病人的臨床觀察，對(duì) IMS 的病理生理基礎(chǔ)及其發(fā)病機(jī)制的研究尚處于探索階段。有機(jī)磷農(nóng)藥 (OP) 所致肌無力機(jī)制較為復(fù)雜。
橫紋肌溶解癥 (RM)
有作者提出 IMS 引起的肌無力可能與 OP 引起的肌肉壞死有關(guān)，但受到 Bleecker 等的反對(duì)，臨床研究也未發(fā)現(xiàn) IMS 患者出現(xiàn)肌肉壓痛的體征與肌病的生化改變，因此 IMS 的發(fā)生似乎難以用橫紋肌壞死來解釋。有學(xué)者認(rèn)為嚴(yán)重的 AOPP 是發(fā)生 RM 的直接原因，而 RM 的存在是病情危重的征象。 乙酰膽堿酯酶 (ChE) 持續(xù)抑制
近年的研究認(rèn)為，IMS 的發(fā)生可能是 ChE 活性被抑制后，蓄積在突觸間隙內(nèi)的大量的乙酰膽堿持續(xù)作用于突觸后膜煙堿 (nicotine，N) 受體并使之失敏，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭 (NMJ) 處傳遞障礙而出現(xiàn)骨骼肌麻痹。突觸后膜的主要電生理變化為持續(xù)性去極化和串終板電位的消失。但秦復(fù)康等研究發(fā)現(xiàn)雖然文獻(xiàn)報(bào)道的 IMS 患者確實(shí)多為重度有機(jī)磷中毒患者，且全血 ChE 活性持續(xù)低下，但同品種農(nóng)藥引起同等程度中毒而未發(fā)生 IMS 的患者全血 ChE 活性也持續(xù)低下，因此，活力持續(xù)低下可能是 IMS 發(fā)生的啟動(dòng)因素，而不是 IMS 發(fā)生的直接原因。楊東仁等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)肌無力的表現(xiàn)與血液 ChE 活力變化不平行，二者相關(guān)程度較低，因此，ChE 持續(xù)抑制和 IMs 發(fā)生之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。 其它可能機(jī)制
李士玉等發(fā)現(xiàn) IMS 患者的過氧化脂質(zhì)、LDH 及 CK 與對(duì)照組比較明顯升高，認(rèn)為 IMS 可能與大量氧自由基損傷腦、肺、心肌等引起的呼吸功能障礙有關(guān); 還提出由于阿托品抑制乙酰膽堿，使肌肉反應(yīng)性降低，可造成呼吸肌無力，故可能與阿托品用量過大有關(guān)。
5 IMS 的診斷
I MS 的發(fā)生率及病死率高，應(yīng)強(qiáng)調(diào)在 AOPP 急性癥狀緩解后，做仔細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并熟悉 IMS 發(fā)病初期的臨床表現(xiàn)，有條件的應(yīng)常規(guī)做肌電圖檢查，以便早期診斷及時(shí)處理。秦復(fù)康等基于己有的研究結(jié)果對(duì) AOPP 的 IMS 患者診斷與分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議如下
①確切的 OP 接觸史;
②參照《職業(yè)性急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷與處理原則》(GB7794-87) 確診為重度或中度急性 OP 中毒者，全血 AChE 活力持續(xù)降低;
③經(jīng)過救治后膽堿能危象基本控制，神志清楚，于 AODD 中毒后 1-4 天左右出現(xiàn)以肌無力為特征的臨床表現(xiàn);
④肌無力可累及部分顱神經(jīng)支配的肌肉、屈頸肌及四肢近端肌肉、呼吸肌這 3 組肌肉或其中 2 組肌肉，或肢體肌力降至或低于 3 級(jí)者;
⑤腱反射可普遍低下，無感覺障礙，一般無上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害 (不包括繼發(fā)于缺氧后出現(xiàn)病理反射者);
⑥臨床出現(xiàn)肌無力時(shí)，高頻重復(fù)刺激周圍神經(jīng)的肌電圖檢查可見誘發(fā)復(fù)合電位的波幅遞減，呈現(xiàn)類似重癥肌無力的臨床表現(xiàn);
⑦排除 AOPP 反跳所致的中樞性或周圍性呼吸衰竭、OP 中毒引起的遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病、Gillaim-Barre 綜合征、重癥肌無力、膽堿能危象、低血鉀癥等。 分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)
輕型 IMS: 出現(xiàn)屈頸肌、四肢近端肌肉無力和 (或) 部分顱神經(jīng)支配的肌肉無力;
重型 IMS: 出現(xiàn)呼吸肌麻痹和 (或) 因第 9 及第 10 對(duì)腦神經(jīng)支配肌肉的無力引起上氣道通氣障礙者，可伴有或不伴有輕度 IMS 的有關(guān)表現(xiàn)。 6 鑒別診斷
反跳
1 發(fā)病時(shí)間多發(fā)生在中毒后的 2d-8d。
2 臨床特征 在農(nóng)藥中毒經(jīng)過搶救癥狀明顯好轉(zhuǎn)后，重新出現(xiàn)農(nóng)藥中毒癥狀，如瞳孔縮小，流涎，多汗，肌肉震顫和意識(shí)障礙等，病情突然急劇惡化，但無顱神經(jīng)麻痹現(xiàn)象，神經(jīng)肌電圖檢查一般無異常。
3 阿托品治療效果 能排除阿托品中毒，或其他并發(fā)癥，確診為 "反跳" 者，首次劑量應(yīng)加倍，逐步遞加阿托品用量，直至毒蕈堿樣癥狀消失或減輕，以后逐步減量，阿托品治療效果一般滿意。
4 恢復(fù)期 ld-6d
5 農(nóng)藥種類 毒性大，對(duì)膽堿酯酶復(fù)能劑療效差的有機(jī)磷農(nóng)藥，如樂果、甲胺磷、敵敵畏居多。
6 病因 據(jù)葉傳勇報(bào)道，并綜合各家意見，"反跳" 發(fā)生的原因主要有毒物繼續(xù)吸收、農(nóng)藥種類、阿托品及膽堿酯酶復(fù)能劑停用過早或減量過快，輸液不當(dāng)和體內(nèi)產(chǎn)重?fù)p害等。 遲發(fā)性神經(jīng)病 (OPIDP)
1 發(fā)病時(shí)間 在 AOPP 膽堿危象消失后 2w-3w 出現(xiàn) OPIDP。
2 臨床特征 (l)首發(fā)癥狀的為肢端感覺異常 (麻木、疼痛) 和無力，個(gè)別為肢痛或呈鴨步狀態(tài)。
(2) 突出表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，常壓感覺障礙發(fā)生不久，首先下肢出現(xiàn)異常，表現(xiàn)無力，抬腿困難，走路不穩(wěn)，最后站立困難，上肢發(fā)生較下肢晚，表現(xiàn)抬臂困難，抓物無力等。
(3) 腱反射隨病情加重而減弱或消失，尤以下肢腿腱反射減弱或消失的見，上肢大的正常。
(4) 肌萎縮發(fā)生較晚，1 個(gè) -2 個(gè)月后才察覺，程度嚴(yán)重，呈進(jìn)行性加重。
(5) 神經(jīng)肌電圖檢查顯示神經(jīng)原性損害。
3 阿托品治療無效 主要針對(duì)周圍神經(jīng)病治療。
4 恢復(fù)期 0.5y-2y，遠(yuǎn)期預(yù)后良好。
5 農(nóng)藥種類 已知三甲苯磷、丙氟磷、丙胺氟磷、甲胺磷、對(duì)溴磷、敵百蟲、敵敵畏、稻瘟凈、樂果和馬拉硫磷等均引起遲發(fā)性神經(jīng)病病。
6 機(jī)理 目前的認(rèn)為有機(jī)磷抑制了神經(jīng)病靶酯酶 (NTE)，解磷定不能預(yù)防 OPIDP 的發(fā)生。 7 IMS 的治療
對(duì)二甲氧基類 OP 重度中毒患者，在急性膽堿能危象消失后仍需住院觀察 1 周，對(duì)己發(fā)現(xiàn)屈頸肌和肢體近端肌力弱或顱神經(jīng)支配的肌力弱者，應(yīng)高度警惕呼吸肌麻痹的發(fā)生。當(dāng)病人出現(xiàn)明顯的呼吸困難或呼吸減慢至 10 次 / 分以下時(shí)，及時(shí)建立人工氣道，進(jìn)行機(jī)械通氣，正確應(yīng)用機(jī)械通氣是搶救的關(guān)鍵。呼吸機(jī)使用時(shí)為避免肺泡過度擴(kuò)張實(shí)施小潮氣量 (5-6ml/kg) 允許 PaCO2 逐漸增高的策略，出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 時(shí)加用正壓通氣法，實(shí)施使萎陷肺泡盡量復(fù)張的 "肺開放策略"。患者出現(xiàn)呼吸肌對(duì)抗或自主呼吸出現(xiàn)時(shí)要及時(shí)調(diào)整為間歇或主動(dòng)呼吸，生命體征穩(wěn)定后停機(jī)觀察 1-2 天，若呼吸平穩(wěn)，血?dú)夥治稣＃纯蓳芄堋?br> 其他治療: 復(fù)能劑 (氯磷定、雙復(fù)磷) 具有很好的重活化作用，能直接對(duì)抗呼吸肌麻痹，可用突擊量氯磷定治療。王漢斌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明肪類重活化劑 (HI-6) 由于其直接生理對(duì)抗作用可作為一種較好的抗敵敵畏所致外周呼吸麻痹的藥物，有人將其用于 AOPP 的治療取得良好療效。肝太樂可以對(duì) OP 中所含的有機(jī)溶劑苯、甲苯、二甲苯等雜質(zhì)解毒，從而逆轉(zhuǎn)其對(duì)組織細(xì)胞的毒性損害，減輕或消除與 OP 的交互性毒性增強(qiáng)作用，可以 0.5/d，靜滴 5-7 天。還可用多種瀉劑、清潔灌腸及血漿置換治療等。同時(shí)要防治 ARDS、呼吸道感染、中毒性心肌炎、心跳驟停等并發(fā)癥。
其他如使用鈣劑、地塞米松可能減少呼吸機(jī)使用時(shí)間，縮短病程。 8 展望
1 n- 膽堿能受體 (nChER) 變化的探索
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均發(fā)現(xiàn) AOPP 后出現(xiàn)肌無力的大鼠或 IMS 患者外周血淋巴細(xì)胞膜上 nChER 特異結(jié)合活力較對(duì)照組顯著升高，提示這可能是 IMS 發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其作為 IMS 效應(yīng)生物標(biāo)記物的可能性、nChER 受體結(jié)構(gòu)與功能改變的分子機(jī)制及 IMS 患者 nChER 的改變是否與基因多態(tài)性有關(guān)都值得進(jìn)一步研究。 2 阻斷 N2 受體的藥物的探索
當(dāng)前 AOPP 治療存在的嚴(yán)重缺陷是只顧及了毒蕈鹼 (M) 樣癥狀，而忽視了對(duì)煙鹼 (N) 樣癥狀的考慮，即 N2 受體未得到有效的保護(hù)，使其失敏，導(dǎo)致 IMS。如果能發(fā)現(xiàn)一種不同于一般骨胳肌松弛劑的藥物，能有效地阻斷 N2 受體，在急性期就能與阿托品同時(shí)使用，相信可能起到預(yù)防 IMS 的作用。 3 對(duì)氧磷酶 (PON) 多態(tài)性對(duì)有機(jī)磷酸醋的中毒保護(hù)
PON 是一類能催化水解磷酸酯鍵的芳香酯酶，它可降解有機(jī)磷酸酯、芳香羧酸酯及氨基甲酸酯等，這是 PON 對(duì)有機(jī)磷酸酯等化合物中毒保護(hù)作用的理論依據(jù)。PON 對(duì)有機(jī)磷水解作用強(qiáng)弱是決定有機(jī)磷對(duì)脊椎動(dòng)物包括人毒性作用大小的重要因素，而 PON 的此種保護(hù)作用又與 PON 的水平 (含量) 及多態(tài)性 (活性) 有關(guān)。隨著對(duì) PON 基因多態(tài)性更探入的研究，進(jìn)一步明確不同有機(jī)磷化合物的易感性標(biāo)志物，用于篩選職業(yè)接觸易感人群，是防止 OP 中毒、降低 IMS 發(fā)病率的有效措施；如能利用基因工程技術(shù)，生產(chǎn)特定的基因型 PON，用于 OP 等中毒的治療，預(yù)計(jì)將具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。 編輯：杉杉
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