1853年3月，太平天國定都天京后，為奪取皖、贛，進圖湘、鄂，控制安慶、九江等軍事要地，屏蔽天京，決定在北伐的同時發動西征。6月3日，太平天國命夏官副丞相賴漢英等率軍二三萬、戰船千余艘，開始由天京朔江西征。6月10日占領長江北岸重鎮安慶，賴漢英率萬余將士繼續西進，連克沿江諸鎮，進圍南昌。攻城三月不克，撤圍北上。石祥禎、韋俊西援，克九江，敗清兵于田家鎮，乘勝二克漢陽、漢口。之后，胡以晃、曾天養從安慶出兵，北占集賢關、桐城、舒城。1854年1月，克廬州（今合肥），清巡撫江忠源敗亡。2月，石祥禎、韋俊、曾天養再度西進，在堵城大敗清湖廣總督吳文镕，三占漢陽。復分兵為三：曾天養經略鄂北，韋俊渡江圍武昌，石祥禎奪取湖南。太平軍入湘后，曾國藩組建湘軍抵抗。4月，石祥禎于靖港大敗湘軍水師。5月初，林紹璋部兵敗湘潭，損失戰船約兩千艘。6月，韋俊二克武昌。7——8月，兩軍在湘北會戰，因驍將曾天養于城陵磯陣亡，太平軍連續敗退。10月，武漢三鎮相繼失守。12月，秦日綱兵敗田家鎮，湘軍直逼九江。1855年1月，石達開等率軍西援，組織九江、湖口會戰，痛殲湘軍水師，乘勝大舉反攻，敗清湖廣總督楊霈，四占漢陽，三克武昌。11月，太平軍棄守廬州，皖北形勢逆轉。這年底，湘軍圍攻武漢，石達開率師西援鄂，因湘軍堵截，遂轉進江西。1856年3月，石達開在樟樹鎮大敗湘軍周鳳山部，占據江西50余州縣，圍困曾國藩于南昌。但武漢仍被湘軍圍攻，遂致相持戰局。太平軍西征歷時近三年，控制了天京上游安慶、九江、武昌三大重鎮，據有贛、皖和鄂東，成為太平天國主要戰略基地，有效地屏蔽了天京，保證了糧源，為太平天國堅持斗爭創造了條件。
