2013年肝癌領域新進展

 原發性肝癌（primaiylivercancer，PLC）是我國高發的惡性腫瘤，每年新發和死亡患者均占全球總數的 54% 左右。根據全國腫瘤登記中心最新公布的 2012 年《腫瘤登記年報》數據，我國肝癌發病率為 28.71/105，占所有惡性腫瘤的第 4 位（10.04%），而死亡率為 26.04/105，占所有癌癥死亡的第 2 位（14.42%），僅次于肺癌。

值得注意的是，其發病率和死亡率均呈農村高于城市和男性高于女性，并隨年齡增長而呈上升趨勢，至 80 歲左右達高峰。PLC 的防治仍面臨嚴峻的挑戰。2013 年 PLC 領域特別是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）研究有諸多新的進展，本文擇要予以簡述。

一、肝細胞癌早期診斷和預后預測由 HBV/HCV 感染、酗酒、脂肪肝等因素導致肝細胞損傷，部分病變形成肝硬化，從肝硬化經再生結節、異型增生結節至早期癌變是漸進演變的過程，經歷一系列的基因和病理改變。但肝癌的早期診斷，特別是高級別異型增生結節與早期 HCC 的鑒別，仍是一個尚未完全解決的難題。

目前影像學或病理學檢查難以明確診斷直徑

我國最近完成的多中心 m 期臨床試驗表明，MRI 釓塞酸二鈉增強掃描可顯著提高肝內 <1cm 小結節檢出的敏感性及其診斷的準確性。

HCC 復發轉移和預后的分子預測研究繼續深入探索。研究結果顯示，表達于人類胚胎肝臟的癌胚基因 SALL4，在正常健康人肝內表達缺失，而在部分 HCC 患者及病情惡化進展時獲得重表達，在細胞存活和腫瘤生成過程中起關鍵作用。實驗研究中敲除 SALL4 基因，HCC 更易發生細胞凋亡而不易形成腫瘤。

使用治療肽阻斷 SALL4 表達可阻斷腫瘤生成，殺滅 HCC 細胞。SALL4 基因可作為 HCC 靶向治療的潛在靶點，有助于早期干預治療，提高生存率。上皮細胞黏附分子陽性（EpCAM+）的循環 HCC 細胞具有類似干細胞的表型特征，是術后復發的獨立預測因素，與 HCC 的預后不良密切相關。術前 EpCAM+ 循環腫瘤細胞計數可作為 HCC 根治性切除術預后的新的預測因子，尤其適用于 AFP 水平較低或低復發風險的 HCC 患者。

二、系統化學治療

化學治療作為腫瘤治療的主要模式之一，對 HCC 主要用于局部治療（肝動脈化學治療栓塞和門靜脈灌注化學治療），既往的臨床資料尚未證實系統化學治療可提高 HCC 患者的總體生存率。

今年公布的我國大陸和臺灣地區以及韓國、泰國共同參與的多中心隨機對照 m 期臨床試驗結果表明，應用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶 / 亞葉酸鈣的 FOLFOX4 方案治療不適合手術或局部治療的晚期 HCC 患者，與多柔比星對照比較，可延長患者的總體生存時間，并顯著提高無進展生存期、緩解率和疾病控制率，首次提示系統治療用于晚期 HCC 患者可取得客觀療效和生存獲益，適合亞洲 HCC 患者的有效治療 '2013 年 3 月，該方案已在中國獲批用于不適合手術切除或局部治療的晚期或轉移的 HCC 治療。

三、免疫治療

生 & 免疫治療是腫瘤系統治療的重要方面，在多種腫瘤中取得明顯療效，近年來，肝癌的免疫治療也取得了顯著進展。近期完成的基因重組牛痘病毒 JX-594 對晚期 HCC 的免疫治療的隨機對照臨床 II 期試驗，兩組高低不同劑量的溶瘤病毒 JX-594 瘤內注射治療肝癌后均產生明顯療效，在激活免疫效應的同時還產生直接的溶解腫瘤作用，腫瘤明顯縮小，未注射的鄰近腫瘤也大多破壞。

兩組患者的中位生存期分別為 14.1 個月和個月，高劑量組具有明顯的生存優勢。所有患者除短暫的感冒樣綜合征外，均無明顯的不良反應，展示了令人鼓舞的前景。

JX-594 與索拉非尼序貫應用于一線治療晚期 HCC 的臨床 II 期斌驗，初步結果表明其安全耐受，并有較高的腫瘤控制率。研究結果顯示，由 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞等表達的細胞表面受體 PD-I 經配體 PEWLl 或 PD-L2 激活后可下調 T 淋巴細胞功能。

T 淋巴細胞 PD-I 與腫瘤 B7-H1 結合后可導致 T 淋巴細胞消滅腫瘤細胞的功能下調，靶向 PD-I 的抗體可阻斷其下調，使 T 淋巴細胞保持其抗腫瘤功能并介導腫瘤細胞的死亡。目前針對 PD-I 抗體治療晚期 HCC 患者的臨床 I 期試驗正在進行之中。

四、分子靶向治療

肝癌的分子靶向治療是當今 HCC 臨床研究的熱點。索拉非尼仍是不能切除和遠處轉移晚期 HCC 唯一取得肯定療效的分子靶向治療藥物，其對 HCC 治療的臨床研究也進一步深入：（1）與其他抗腫瘤治療藥物的綜合應用，包括與化學治療藥物（多柔比星、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、奧沙利鉑 + 吉西他濱、奧沙利鉑 + 卡培他濱等）或與其他分子靶向藥物（埃羅替尼等）聯合治療晚期 HCC，

（2）與局部區域治療如肝動脈常規化學治療栓塞、藥物洗脫微球栓塞或放療等各種聯合方案治療中期 HCC；

（3）根治性治療（肝切除術或局部消融術）后輔助治療預防 HCC 復發全球范圍開展的索拉非尼長期非干預治療的安全性和遠期療效 IV 期臨床研究結果正在進行最終分析，并已公布部分結果。

更多的分子靶向藥物治療 HCC 的臨床研究正在廣泛開展，包括：（I）血管生成抑制劑：舒尼替尼（sunitinib）、布利伐尼（brivanib）、.linifenib、Ienvadnib 瑞戈非尼（regorafenib）、ramucimmab、貝伐珠單抗（bevadzumab）、阿昔替尼（axhini）、cediranib，dovitinib、vandetanib、pazopanib、orantinib、nintedanib 等，

（2）表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑：埃羅替尼（eriotinib）、吉非替尼（gefitinib）、西妥昔單抗（cetuximab）、lapatinib 等；（3）mTOR 信號通路抑制劑：依維莫司（evaolimus）、temsirolimus，西羅莫司（sirolimus）等；（4）C-Met 抑制劑：tivantinib、cabozantinib、golvatimb，tetimb 等；

（5）MEK 抑制劑：selumetinib、BAY86-9766；（6）胰島素樣生長因子（IGF）信號通路抑制劑：dxulumumab、OSI-906 等；（7）組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑：resminostat、vorinostat、belinostat；（8）其他觀向藥物：m^jatumumab、tigatuzumab、tramelimumab、lenalidomide、bortezomib、bavituximab、dasatinib 等。

其中舒尼替尼、linifenib、貝伐珠單抗 + 埃羅替尼等一線治療晚期 HCC 的 III 期臨床試驗未取得明顯療效。今年公布的布利伐尼 III 期臨床試驗結果顯示其一線治療晚期 HCC 總體生存不優于索拉非尼，二線治療也不能顯著改善索拉非尼治療后的晚期 HCC 患者總體生存。

最近 II 期臨床試驗表明，瑞戈非尼對索拉非尼一線治療后病情進展的中晚期 HCC 患者的二線治療有較好的安全性和抗腫瘤療效；目前正在進行全球多中心隨機對照二線治療 HCC 的 III 期臨床試驗。C-Met 抑制劑 tivantinib 和 cabozantinib 對 C-Met 高表達的 HCC 二線治療的 III 期臨床試驗亦已開展。分子靶向治療臨床研究的全面深入，有望為肝癌患者帶來新的希望。

五、抗病毒治療

HBV 和 HCV 感染在 HCC 發生和發展中具有重要作用，目前國內外對肝癌抗病毒治療的具體實施和評價尚無統一認識。中華醫學會肝病學分會肝癌學組依據現有的循證醫學臨床資料，提出了《HBV/HCV 相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議》，以期進一步完善我國肝癌的規范化治療％。

抗病毒治療在 HCC 臨床實踐中越來越受到關注，今年又積累更多的臨床數據證實抗病毒治療（IFNa 和核苷 / 核苷類似物）可減少 HBV 相關 HCC 發生的風險。

我國學者通過包括隨機_床試驗的兩階段縱向研究評價核苷 / 核苷類似物？療對 HBV 相關 HCC 患者手術治療預后的影響。高載量 HBVDNA 是 HCC 患者總體生存率（OS）和無復發生存率不佳的預測因素，而抗病毒治療可顯著改善患者的預后。隨機對照臨床試驗多變量 COX 分析表明抗病毒治療可降低 HCC 術后復發率及相關的死亡率，并顯著改善患者術后肝臟功能。

進一步的研究證實，手術治療對于低病毒載量（HBVDNA<2000IU/ml）的 HCC 患者也可能導致 HBV 的再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低于無 HBV 再激活的患者。射頻消融（RFA）治療后 HBV 再激活的發生率顯著低于肝切除術患者 pfI 預防性抗病毒治療可有效降低肝切除術 HCC 患者 HBV 再激活的發生。

六、肝內膽管癌

肝內膽管癌是 PLC 的較少見類型，發病率呈逐年增高趨勢，其病因、發病機制、診斷和治療與 HCC 不盡相同，國內外尚無明確的共識意見。國際肝癌學會在今年 9 月的年會上首次推出了肝內膽管癌診斷治療臨床指南的推薦意見，對規范肝內膽管癌臨床治療具有指導意義（待發表）。

我國學者根據肝內膽管癌患者肝切除術的臨床資料，建立了預后列線圖，多變量分析顯示肝內膽管癌患者 CEA 和 CA19-9 水平、腫瘤直徑和數目、血管侵犯、淋巴結轉移、腫瘤直接侵犯及肝外轉移均為生存相關的獨立因素，將這些參數納入列線圖表明其前瞻性生存概率預測與實際觀察契合良好，優于目前現有的分期系統。

七、多學科綜合治療

原發性肝癌的治療方法眾多，涉及多種治療方法和不同專科。多學科團隊開展肝癌綜合治療，是進一步提高療效的重要途徑，這一模式巳引起高度關注，成為當今的發展趨勢可以預期，各相關學科加強交流和協作，開展多中心隨機對照研究，合理應用各種治療方法，制定最佳的個體化綜合治療方案，避免治療不當或者過度治療，將不斷改善臨床療效的最終結局，使更多的肝癌患者獲益。