臨床上將雌激素受體( EＲ) 、孕激素受體( PＲ)及人表皮生長(zhǎng)因子受體( HEＲ2) 均不表達(dá)的乳腺癌，稱為三陰乳腺癌( TNBC) 。TNBC 惡性程度高，病情進(jìn)展迅速，對(duì)化療敏感性較高，但預(yù)后差，5 年生存率不到 15%，是臨床上一類預(yù)后較差的乳腺癌［1］。細(xì)胞周期蛋白 D1 過表達(dá)能縮短細(xì)胞周期的 G1期，使細(xì)胞周期出現(xiàn)異常，有學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞周期的失調(diào)是乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的早期事件［2］。本研究通過紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助化療方案對(duì) 40 例TNBC 患者進(jìn)行臨床治療，觀察化療后療效及細(xì)胞周期蛋白 D1 的表達(dá)改變，報(bào)告如下。
1 資料和方法
1. 1 一般資料
2006 年 4 月 ～ 2014 年 2 月術(shù)前接受新輔助化療的 TNBC 女性患者 40 例，22 ～ 70 歲，平均 53歲。原發(fā)腫瘤最大直徑 1. 5 ～ 5. 5cm，Ⅱ期 13 例，III 期 27 例; 浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌 30 例，小葉癌 3 例，髓樣癌 7 例。納入標(biāo)準(zhǔn): ( 1) 病理學(xué)證實(shí)的 TNBC( 化療前經(jīng)空芯針活檢病理確診) ，臨床分期 II ～ III期; ( 2) 預(yù)計(jì)生存期 ＞ 3 個(gè)月; ( 3) 血常規(guī)、肝腎功及心功檢查基本正常，無嚴(yán)重合并癥; ( 4) 至少接受 2 個(gè)或 2 個(gè)以上療程的新輔助化療; ( 5) 有臨床可測(cè)量的病灶; ( 6) 化療前排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; ( 7) 卡氏評(píng)分( KPS) ≥70 分。患者均被告知要接受術(shù)前新輔助化療，簽署知情同意書。
1. 2 新輔助治療方法
化療方案為TC 方案:第1 天給予紫杉醇( 175 mg/m2) ，第 2 天給予卡鉑( AUC =5) ，為預(yù)防過敏反應(yīng)，先于 5%葡萄糖注射液 100 mL 中溶紫杉醇 30 mg，靜滴 1 h，嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，余量再加入 5% 葡萄糖注射液 500 mL 中靜滴 2 h，21 d 為 1 個(gè)周期。
化療前常規(guī)應(yīng)用 5 羥色氨受體拮抗劑止吐，紫杉醇化療前給予地塞米松預(yù)處理，骨髓抑制時(shí)給予對(duì)癥、支持治療。完成化療 2 周期后評(píng)定療效，決定繼續(xù)化療或者手術(shù)治療。每周期化療前行血常規(guī)及肝腎功能檢查，觀察有無骨髓抑制、肝及腎功能損害，每周期化療前行常規(guī)心電圖檢查，觀察有無心臟毒性。化療前及化療 2 個(gè)周期后進(jìn)行乳腺 B超及 CT 檢查觀察病灶以評(píng)價(jià)近期療效。
1. 3 cyclin D1 測(cè)定
標(biāo)本常規(guī)石蠟包埋，3 μm 厚連續(xù)切片，采用Envision2 步免疫組織化學(xué)法染色。按檢測(cè)試劑盒說明操作，DAB 顯色，蘇木精對(duì)比染色。所用抗cyclin 單克隆抗體購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。以已知陽(yáng)性對(duì)照片作為陽(yáng)性對(duì)照，PBS 代替第 1 抗體作為陰性對(duì)照。cyclin D1 陽(yáng)性反應(yīng)物為細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒，任意選擇 5 個(gè)高倍視野，如表達(dá) cyclin D1 的細(xì)胞數(shù)≥10% 為陽(yáng)性，＜10% 為陰性。
1. 4 臨床療效和毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)
腫瘤的臨床療效評(píng)價(jià)參照 WHO 實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)( ＲECIST)［3］分為完全緩解( CＲ) 、部分緩解( PＲ ) 、疾病穩(wěn)定( SD) 及疾病進(jìn)展( PD) ，CＲ主要指病理完全緩解( pCＲ) ，將 pCＲ 定義為原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)均未見浸潤(rùn)癌及原位癌殘留，以pCＲ + PＲ 做為總有效率( ＲＲ) 。同時(shí)觀察患者對(duì)治療方案的毒副反應(yīng)，毒副反應(yīng)分為 I ～ IV 度［3］。
1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
數(shù)據(jù)采用 SPSS 16. 0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率( %) 表示，兩兩比較采用 X2檢驗(yàn)，P ＜0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2. 1 近期療效
40 例三陰乳癌患者，2 周期新輔助化療后均可評(píng)價(jià)療效。ＲＲ 為 65. 7%，pCＲ10 例 ( 26. 3%) ，PＲ15 例 ( 39. 4% ) ，SD8 例 ( 21. 0% ) ，PD5 例( 13. 1%) 。
2. 2 新輔助化療對(duì) cyclin D1 影響
40 例患者新輔助化療前 cyclinD1 陽(yáng)性表達(dá)率70. 0% ( 28 /40) ，2 周期化療后降低至 27． 5% ( 11 /40) ，化療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)意義( X2= 14. 459，P ＜ 0. 001) 。
2. 3 不良反應(yīng)
所有患者均存在不同程度的脫發(fā)。全組患者均行中心靜脈置管，化療期間未見明顯靜脈炎現(xiàn)象。見表 1。
3 討論
近些年，乳腺癌發(fā)病率在全球呈上升趨勢(shì)。在我國(guó)許多城市已位居女性惡性腫瘤的首位，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是該病的常見死因［3］。目前還沒有針對(duì) TN-BC 的治療指南，其治療一般按預(yù)后差乳腺癌治療常規(guī)進(jìn)行［4］。近年來多項(xiàng)研究認(rèn)為紫杉醇能增加 TNBC 的化療療效［5］。但在新輔助化療中與哪種藥物聯(lián)合應(yīng)用能提高 pCＲ 仍未明確推薦，只能根據(jù)術(shù)后輔助化療方案而憑經(jīng)驗(yàn)用藥。Sirohi等［6］發(fā)現(xiàn)含鉑方案可以提高 TNBC 患者的有效率及 pCＲ 率。Silver 等［7］報(bào)道在 TNBC 新輔助化療中采用順鉑單藥能夠獲得 64% 的部分或完全緩解率，但順鉑的嚴(yán)重毒性反應(yīng)和腫瘤耐藥的發(fā)生，限制了其在臨床中廣泛應(yīng)用。卡鉑為第二代鉑類化合物，其作用機(jī)制與順鉑相似，而消化道反應(yīng)明顯減輕，患者容易耐受［8］。本研究結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助治療 TNBC 的 ＲＲ 65. 7%，pCＲ 率26. 3% ，治療效果良好。在毒副作用方面，TC 方案消化道反應(yīng)明顯，主要為延遲性嘔吐，紫杉醇引起的骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛是其獨(dú)特的不良反應(yīng)［9］。本組病例中骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛發(fā)生率為 60. 5%，考慮與紫杉醇化療過程中能產(chǎn)生和釋放前列腺素等能使痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)敏感度提高的致痛物質(zhì)有關(guān)［10］。本組出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛患者口服非甾體類止痛藥均可緩解疼痛。cyclin D1 是細(xì)胞周期蛋白家族最重要的成員之一，是目前公認(rèn)的癌基因。
cyclin D1 在正常組織中表達(dá)量很少甚至不表達(dá)，但在人類乳腺癌細(xì)胞中則高表達(dá)，刺激細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞周期 G 期縮短和調(diào)控紊亂，使細(xì)胞增殖失控，最終形成腫瘤［2，12 －13］。本研究表明，TC 方案新輔助化療能降低了 TNBC 組織中的 cyclin Dl 表達(dá)，提示化療藥物能影響細(xì)胞周期代謝的某一環(huán)節(jié)。檢測(cè) TNBC 新輔助化療前后組織中 cyclin D1的表達(dá)情況，有望成為新輔助化療評(píng)價(jià)療效的一項(xiàng)觀察指標(biāo)。但由于影響新輔助化療療效的因素較多，對(duì)于何種化療方案能提高 pCＲ 率，減少 TNBC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及如何個(gè)體化選擇新輔助化療方案、預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)療效、仍需進(jìn)一步臨床觀察。
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