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來源：生物谷 癌癥耐藥，在很大程度上，限制了作為靶點治療的激酶抑制劑對癌癥治療的臨床有效性。例如，激酶抑制劑維羅非尼（vemurafenib）, 厄洛替尼（erlotinib）和克唑替尼（crizotinib），分別對有BRAF突變的黑色素瘤，EGFR突變或ALK移位的肺腺癌有臨床療效。大部分患者對此治療方法有反應，腫瘤縮小或是病情穩定。然而，耐藥在6-12月內有不同程度的發生，出現了針對靶點治療的常見并發癥，阻礙了長期治療的成功性。快速出現的耐藥性來源于一小群細胞，它們是先前存在的，本身就耐藥的或是可以快速適應藥物治療的一群細胞。這群耐藥細胞是如何在腫瘤縮小過程中，應對微環境中的巨大變化的。對此過程的深入了解有助于提高目前靶點抗癌藥物的有效性。相關報道發表于4月15日的Nature雜志上。 研究人員們首先在老鼠體內建立了異質性腫瘤模型，他們將一小群vemurafenib耐藥的人類黑色素瘤細胞（A375R）（用TK-GFP-免疫熒光（TGL）載體標記），這些細胞與未標記的vemurafenib敏感性的細胞混合，并將混合后的細胞（A375/A375R, 99.95/0.05%)打入老鼠。腫瘤長出來后，研究人員們用vemurafenib或者藥物溶解劑治療這些老鼠，并利用生物熒光成像儀(BLI)觀察體內耐藥細胞的生長情況。他們發現，vemurafenib治療組與溶解劑對照組相比，混合細胞中的耐藥腫瘤細胞數目有明顯的增加。同時，vemuragenib對只有敏感性腫瘤細胞組有明顯的抑制作用。vemuragenib和對照治療組對只有耐藥性腫瘤細胞組的細胞生長沒有差異。這些實驗結果說明，耐藥細胞的生長優勢不是vemurafenib對癌癥或基質細胞的直接作用。研究人員們用類似的方法觀察了使用達拉非尼（dabrafenib，BRAF 抑制劑)，crizotinib和erlotinib，發現腫瘤微環境刺激了耐藥細胞的生長，浸潤和轉移。接下來，研究人員發現，RAF和ALK抑制劑治療的癌癥細胞分泌譜的變化，引起了耐藥細胞的增殖和遷移，維持了敏感性細胞的存活。利用分析敏感性腫瘤細胞在vemurafenib治療不同時間后的基因表達的變化，FRA1被發現并證實，RAF抑制劑引起了FRA1的下調，從而導致了反應性分泌譜。耐藥的黑色素瘤對腫瘤微環境反應的原位轉錄組分析揭示，有幾條細胞信號通路被高度激活，尤其是AKT通路。雙重抑制RAF和PI3K／AKT／mTOR通路，降低了帶有BRAF突變的人類黑色素瘤的耐藥細胞的生長，提示這種聯合治療可能是對抗癌癥復發的一種方案。 因此，針對癌癥基因的抑制治療方法，可以引起敏感性腫瘤細胞分泌譜的大量改變，反而建立了一種有助于耐藥性腫瘤細胞擴張的微環境，從而促進了腫瘤耐藥生長和轉移。但是，藥物的聯合治療是一種針對這種情況的可選治療方案。 |
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