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肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。由于出現(xiàn)癥狀而就診的肺癌患者多屬晚期，預(yù)后差。 在一些國(guó)家肺癌患者5年的生存率已達(dá)20%以上，但我國(guó)卻遠(yuǎn)低于此，所以有必要通過(guò)低劑量CT篩查早期肺癌，從而改善這一現(xiàn)狀。
近年的研究結(jié)果表明，低劑量CT年度篩查可發(fā)現(xiàn)0～Ⅰ期肺癌，手術(shù)切除后10年的生存率可達(dá)92%，所有未治療的Ⅰ期患者將在5年內(nèi)死亡， 但低劑量CT篩查早期肺癌能否使患者真正 '受益'仍存在爭(zhēng)議。
為此，有必要結(jié)合我國(guó)現(xiàn)狀對(duì)低劑量CT篩查肺癌的是與非進(jìn)行充分討論，為臨床工作提供參考意見(jiàn)。
談到低劑量CT篩查肺癌的'是'，主要基于國(guó)際早期肺癌行動(dòng)項(xiàng)目(I–ELCAP)、美國(guó)全國(guó)癌癥篩查試驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照研究(NLST)和歐洲最大規(guī)模肺癌篩查試驗(yàn)(NELSON試驗(yàn))等目前世界上3個(gè)最大的研究項(xiàng)目。
為了建立廣泛的國(guó)際合作，在美國(guó)早期肺癌行動(dòng)項(xiàng)目(ELCAP)基礎(chǔ)上，聯(lián)合多個(gè)國(guó)家的多個(gè)研究中心啟動(dòng)了I–ELCAP。1994–2005年共有來(lái)自7個(gè)國(guó)家的38個(gè)研究單位參與。
該研究對(duì)31 567例肺癌高危人群每年進(jìn)行低劑量CT檢查，≥40歲人群中首次低劑量CT發(fā)現(xiàn)肺癌的陽(yáng)性率為1.3%，年度檢查的陽(yáng)性率為0.3%；≥60歲人群中首次低劑量CT和年度檢查發(fā)現(xiàn)肺癌的陽(yáng)性率則分別為2.7%和0.6%。
該篩查成果顯示：(1)Ⅰ期肺癌的治愈率可達(dá)80%～90%，10年總生存率高達(dá)92%；(2)每年定期低劑量CT篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌病例80%以上處于Ⅰ期；(3)篩查可以促進(jìn)戒煙；(4)肺癌篩查的費(fèi)用與乳腺癌、宮頸癌和結(jié)腸癌的篩查費(fèi)用相近。
2006年Henschke報(bào)道I–ELCAP組484例肺癌，不論期別、治療方式或是未經(jīng)治療，估計(jì)的10年肺癌相關(guān)生存率為80%；臨床Ⅰ期術(shù)后的10年生存率為88%，臨床Ⅰ期在診斷后1個(gè)月內(nèi)手術(shù)者為92%，8例拒絕手術(shù)者皆在5年內(nèi)死亡。病理為Ⅰ期的患者10年生存率可達(dá)94%。
盡管如此，仍有反對(duì)者認(rèn)為這項(xiàng)研究未設(shè)對(duì)照組，也未提出篩查的安全性，因此并不能作為低劑量CT篩查的可行證據(jù)。
基于此，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)進(jìn)行了大規(guī)模的低劑量CT與X線胸片篩查肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究NLST。 該研究于2002年開(kāi)始實(shí)施，共入組53 454例55～74歲城市無(wú)癥狀的肺癌高危者，于2006年結(jié)束首輪篩查后每年復(fù)查1次，隨訪至2009年。NCI于2010年11月4日在其官方網(wǎng)站首次發(fā)布了由NLST獨(dú)立的全監(jiān)控委員會(huì)(DSMB)提供的結(jié)果。
在這項(xiàng)開(kāi)始于2002年8月的大型胸部X線和低劑量CT肺癌篩查隨機(jī)對(duì)照研究中，低劑量CT檢出有非鈣化肺結(jié)節(jié)的人數(shù)比X線胸片高3倍，檢出的肺癌病例是X線胸片的4～10倍。低劑量CT組肺癌死亡人數(shù)為247例/萬(wàn)，X線胸片組為309例/萬(wàn)，低劑量CT篩查使肺癌的病死率降低了20.3%(P＝0.004)。
這是第一項(xiàng)低劑量CT篩查可降低肺癌病死率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提供了極有說(shuō)服力的證據(jù)。
這些結(jié)果明確提示低劑量CT篩查肺癌具有非常顯著的臨床意義，今后篩查的臨床試驗(yàn)應(yīng)注重優(yōu)化低劑量CT篩查方案和陽(yáng)性結(jié)果的隨訪流程，以最大限度提高低劑量CT的特異度和敏感度。
此外，荷蘭學(xué)者對(duì)NELSON試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，共涉及7 155名研究對(duì)象的近1萬(wàn)次低劑量CT檢測(cè)到的肺部非鈣化結(jié)節(jié)，定量評(píng)估其直徑、體積和體積倍增時(shí)間(VDT)，并隨訪2年。
結(jié)節(jié)直徑<5 mm(結(jié)節(jié)體積<100 mm3)與無(wú)結(jié)節(jié)的患者比較無(wú)顯著差異，肺癌發(fā)生的概率為0.6%；結(jié)節(jié)直徑5～10 mm(結(jié)節(jié)體積100～300 mm3)患者肺癌發(fā)生的概率為0.9%～5.8%，需要CT隨訪；結(jié)節(jié)直徑≥10 mm(結(jié)節(jié)體積≥300 mm3)患者肺癌發(fā)生的概率為11.1%～26.2%，應(yīng)采取進(jìn)一步措施。
VDT >600 d患者肺癌發(fā)生的概率為0%～0.9%；VDT為400～600 d患者肺癌發(fā)生的概率為4.0%；VDT <400 d患者肺癌發(fā)生的概率為6.7%～25.0%。
由此可見(jiàn)，隨著低劑量CT篩查早期肺癌方案的不斷完善以及對(duì)大量隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的經(jīng)驗(yàn)積累，低劑量CT在早期篩查方面會(huì)得到廣泛的應(yīng)用，對(duì)肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療的價(jià)值極大(圖1，圖2)。
64歲，體重52 kg女性的兩種LDCT掃描圖像質(zhì)量相同。圖1為LDCT：DLP 36.4 mGy–cm＝25張胸片≤0.5 mSv射線量；圖2為Ultra–LDCT：DLP 14.6 mGy–cm＝10張胸片≤0.2 mSv射線量 圖3 左上肺有2個(gè)病灶，小的在前，位于胸膜旁，3 mm磨玻璃微結(jié)節(jié)，周圍未見(jiàn)細(xì)小血管，屬典型腺樣增生(AAH)；大的在后，位于脊柱旁，10 mm磨玻璃小結(jié)節(jié)，有外周血管移動(dòng)進(jìn)入，符合肺原位腺癌(AIS)。經(jīng)VATS葉切手術(shù)，病理證實(shí) 圖4 CT增強(qiáng)掃描右下肺背段脊柱旁6 mm磨玻璃影，其前緣可見(jiàn)微小血管進(jìn)入內(nèi)部。視頻輔助胸腔鏡手術(shù)及病理診斷：AIS 圖5 同一病例的冠狀面圖像重組示CT增強(qiáng)掃描6 mm AIS內(nèi)的腫瘤微血管CT成像征 圖6 同一病例的矢狀面CPR圖像重組示6 mm AIS腫瘤微細(xì)血管CT成像征：血管移動(dòng)及血管聯(lián)通(增強(qiáng)掃描)，這是AIS與AAH兩者的鑒別要領(lǐng)
至于低劑量CT篩查肺癌的'非'，主要是低劑量CT篩查早期肺癌時(shí)能否使患者真正受益存在爭(zhēng)議，其中主要問(wèn)題是篩查過(guò)度、診斷的誤漏、臨床隨訪時(shí)間的長(zhǎng)期性、醫(yī)療費(fèi)用的增加以及輻射劑量誘發(fā)癌變的可能性等，是質(zhì)疑肺癌篩查 '弊'大于'利'的基本觀點(diǎn)。
Croswell等發(fā)現(xiàn)，低劑量CT一次掃描的累積假陽(yáng)性概率為21%，二次累積假陽(yáng)性的概率為33%；低劑量CT篩查肺癌時(shí)還有32%的粟粒–微結(jié)節(jié)癌被誤診或漏診；對(duì)微小結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)率評(píng)價(jià)及正常測(cè)定比較困難；在微結(jié)節(jié)體積不變的情況下，大多數(shù)需要3個(gè)月、6個(gè)月或至少3年的隨訪檢查，這對(duì)受檢者來(lái)說(shuō)也是一種傷害。
另外，通過(guò)分析I–ELCAP和NLST研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量CT檢出的肺癌病例僅占所有受檢者的1.3%～2.7%，而檢出的良性病變是肺癌病例的10倍左右，說(shuō)明肺癌篩查的特異度很低。
被發(fā)現(xiàn)良性病變的受檢者極可能接受不必要的后續(xù)檢查，在等待檢查結(jié)果期間可能產(chǎn)生焦慮情緒，部分患者甚至接受了外科手術(shù)，增加了發(fā)生手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥的機(jī)會(huì)，由此推論低劑量CT的成本效益是無(wú)法準(zhǔn)確估算的。
美國(guó)梅奧診所的數(shù)據(jù)顯示，篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌患者中50%有吸煙史，如果美國(guó)每年篩查5 000萬(wàn)吸煙者中50%的人群就可能花費(fèi)1 160億美元。總而言之，評(píng)估費(fèi)用高的研究考慮了更久的年限，納入了很多其他研究忽略掉的變量，各研究結(jié)果均提示肺癌的篩查占用了大量的公共衛(wèi)生資源[7]。
低劑量CT篩查肺癌有爭(zhēng)議的問(wèn)題在于：(1)是否需要篩查；(2)有無(wú)更好的篩查方法；(3)如果需要低劑量CT篩查，如何解決假陽(yáng)性率高、過(guò)度診斷、增加醫(yī)療費(fèi)用和輻射誘發(fā)癌變等問(wèn)題。
發(fā)達(dá)國(guó)家肺癌的5年生存率已達(dá)20%以上，部分國(guó)家確診時(shí)可接受手術(shù)的患者約占2/3。我國(guó)肺癌患者的5年生存率低，2/3患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期。因此，迫切需要研發(fā)新的早期篩查肺癌的方法，以提高肺癌患者的生存率。
既然需要篩查，就需要具有簡(jiǎn)便、易行、價(jià)廉、敏感、特異且易重復(fù)等特點(diǎn)的篩查技術(shù)，其中易行、特異、敏感、易重復(fù)和無(wú)創(chuàng)等尤為重要。在無(wú)創(chuàng)篩查技術(shù)中，最早研究的是X線胸片和脫落細(xì)胞學(xué)，但痰液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率低，而優(yōu)化的細(xì)胞學(xué)檢查方法對(duì)Ⅰ期肺癌的敏感度僅35%，常規(guī)痰細(xì)胞學(xué)檢查的陽(yáng)性率僅為肺癌患者的16%。
盡管文獻(xiàn)報(bào)道血液和呼出氣標(biāo)志物也可能用于篩查肺癌，但目前仍處于研究階段。為此，目前可用于大規(guī)模篩查的臨床技術(shù)中，只有低劑量CT的科學(xué)性和可行性最佳，易于推廣和被篩查者接受(圖1，圖2)。
雖然低劑量CT一詞使用已有30年，但并無(wú)明確嚴(yán)格的定義。最新發(fā)布的NCCN肺癌篩查指南中提示，低劑量CT的輻射劑量約相當(dāng)于常規(guī)掃描時(shí)的10%～30%。
就具體掃描參數(shù)而言，對(duì)于體型較小的受檢者(BMI≤30 kg/m2)，掃描條件為100～120 kVp，≤40 mAs，總劑量≤0.2 mSv；對(duì)于體型較大的受檢者(BMI>30 kg/m2)，掃描條件為120 kVp，≤60 mAs，總劑量≤0.5 mSv；其他條件包括：應(yīng)用16排以上探測(cè)器的機(jī)型，機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度≤0.5，采集時(shí)間≤10 s，重建層厚≤3mm等。
低劑量CT篩查可發(fā)現(xiàn)更多小結(jié)節(jié)，通常是數(shù)量較多、大小不一、新舊交替、種類復(fù)雜，多無(wú)特征，這就給診斷帶來(lái)了新的問(wèn)題。為避免過(guò)度診斷，篩查后可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組和中國(guó)肺癌防治聯(lián)盟專家組制定的原發(fā)性支氣管肺癌早期診斷中國(guó)專家共識(shí)(草案)[8]和中國(guó)專家肺結(jié)節(jié)診治共識(shí)[9]，采用CT增強(qiáng)掃描方法進(jìn)行鑒別診斷。
肺原位腺癌(AIS)在CT影像上表現(xiàn)為局灶性磨玻璃結(jié)節(jié)(GGN)，邊緣光整，直徑≤3 cm，其特征是在云霧狀磨玻璃結(jié)節(jié)周邊有微細(xì)血管移動(dòng)進(jìn)入其內(nèi)部，同時(shí)在其內(nèi)部還可有豐富的微血管分支互相連通，形成非常特殊的腫瘤微血管CT成像征，再使用圖像后處理技術(shù)，如多平面重建(MPR)、曲面重建(CPR)及容積重建(VR)，可進(jìn)一步提高其顯示率，同時(shí)GGN的強(qiáng)化值、灌注值也均高于良性結(jié)節(jié)，這是其與不典型腺瘤樣增生(AAH)和其他良性結(jié)節(jié)最為關(guān)鍵的差別[10]。
為此，提高診斷率的關(guān)鍵是如何提高CT的特異性。CT診斷中癌性結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確性可達(dá)70%～80%，經(jīng)過(guò)圖像后處理可以提高CT對(duì)肺癌的確診率。只要把握好肺原位腺癌的診斷，就可降低假陽(yáng)性率，避免誤診、漏診和過(guò)度診斷，從而提高0～Ⅰ期肺癌的檢出率(圖3、圖4、圖5、圖6)。
在不能明確診斷時(shí)，應(yīng)依據(jù)肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)[9]建立適當(dāng)?shù)碾S訪周期。對(duì)影像學(xué)隨訪、支氣管鏡檢查或經(jīng)皮肺穿刺仍不能明確病變性質(zhì)且高度懷疑肺癌的患者，建議多學(xué)科共同討論制定下一步診療計(jì)劃[11]。
雖然對(duì)高度懷疑肺癌者手術(shù)切除有過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，但延誤手術(shù)造成轉(zhuǎn)移更會(huì)遺恨終生。為避免這種情況，需要仔細(xì)研究病史，結(jié)合無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)檢查結(jié)果、流行病學(xué)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及患者個(gè)人意愿，科學(xué)地評(píng)價(jià)病灶的良惡性，制定合理的診治方案。
我國(guó)低劑量CT的價(jià)格較便宜，在上海已接近胸部正側(cè)位片的價(jià)格，僅為歐美國(guó)家價(jià)格的1/20～1/40。晚期肺癌患者診斷后的化療、放療和靶向治療等所花去的費(fèi)用即足夠行數(shù)百次低劑量CT檢查，可以抵消上百人花費(fèi)的篩查費(fèi)用。
此外，治愈早期患者還具有積極的社會(huì)效益，進(jìn)一步創(chuàng)造更大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。根據(jù)I–ELCAP的估算，低劑量CT篩查的費(fèi)用低于200美元，近似于乳腺癌篩查所需的費(fèi)用，而早期肺癌的手術(shù)費(fèi)用不到進(jìn)展期肺癌費(fèi)用的一半。
2014年11月6日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的臨床試驗(yàn)分析中建議[12]，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的吸煙者及曾經(jīng)吸煙者每次胸部CT篩查掃描的費(fèi)用醫(yī)療保險(xiǎn)將承擔(dān)285美元。依據(jù)NLST研究結(jié)果進(jìn)行篩查的成本是合算的。在中國(guó)這一效益會(huì)更加明顯，如果我們將目前診斷后可手術(shù)率從1/3提高到1/2或者2/3，節(jié)省的化療、放療和靶向治療等的費(fèi)用可達(dá)200億人民幣。
CT檢查已成為當(dāng)今醫(yī)療中最主要的診斷工具，2008年美國(guó)此項(xiàng)檢查超過(guò)了7 000萬(wàn)人次，我國(guó)的CT檢查人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)此數(shù)量。眾所周知，放射線可對(duì)人體造成損傷，使大部分患者對(duì)CT檢查產(chǎn)生恐懼心理，甚至拒絕CT檢查。
澳大利亞統(tǒng)計(jì)了1985–2005年有醫(yī)療記錄的110萬(wàn)青年人，其中68萬(wàn)人接受過(guò)CT檢查，發(fā)現(xiàn)每1 400個(gè)20歲前接受CT檢查的年輕人，在10年中可有1個(gè)人發(fā)生腫瘤，但很難肯定一定是X線所致。
美國(guó)麻省總醫(yī)院報(bào)道了2003–2007年21 945例18～35歲青年人共接受了16 851次胸部CT和21 112次腹部CT檢查，隨訪5.5年后發(fā)現(xiàn)，因放射線引發(fā)腫瘤而死亡的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于因基礎(chǔ)疾病引起的死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]，說(shuō)明CT檢查帶來(lái)的益處遠(yuǎn)高于風(fēng)險(xiǎn)。低劑量CT單次劑量可低至1.5 mSv以下，與乳房X線攝影篩查同樣處于安全范圍內(nèi)，不存在射線輻射危害過(guò)高的問(wèn)題[14]。
另外，Henschke等發(fā)現(xiàn)，與非篩查隊(duì)列相比，低劑量CT篩查可使肺癌的病死率降低64%。
由此美國(guó)計(jì)劃將肺癌篩查納入醫(yī)療保險(xiǎn)，據(jù)美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)介紹，根據(jù)NLST的結(jié)果，篩查對(duì)象為：(1)年齡55～74歲；(2)至少有30包年的吸煙史；(3)正在吸煙或戒煙<15年者。凡符合以上3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的人群，自2015年1月起醫(yī)療保險(xiǎn)可負(fù)擔(dān)每年1次的低劑量CT肺癌篩查費(fèi)用，這就提示每年1次的低劑量CT的放射劑量不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良影響。
隨著低劑量CT篩查早期肺癌方案的完善以及大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的積累，在早期篩查與肺結(jié)節(jié)診治方面會(huì)得到廣泛的應(yīng)用，而且隨著腫瘤研究技術(shù)的不斷改進(jìn)，如CAD輔助低劑量CT、PET/CT、分子成像、基因組學(xué)等的研究，對(duì)肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、綜合診斷及治療將有極大的價(jià)值。 國(guó)楨，白春學(xué) |
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