|
世界范圍內，2型糖尿病的患病率持續快速增加，2012年，全球有超過3.71億糖尿病患者。糖尿病也因此成為心血管疾病普遍的危險因素，而且有越來越多的心血管疾病患者患有糖尿病。在心血管疾病患者中，糖尿病是不良預后的高危因素。 控制血壓、低密度脂蛋白膽固醇和糖化血紅蛋白（HbA1C）可降低糖尿病患者心血管風險，盡管使用的藥物越來越多，但只有少部分患者成功地達到了上述目標。 在此背景下，一些用于降低心血管風險的藥物顯示出可增加新發糖尿病（NOD）的風險或干擾糖尿病患者的血糖控制，這是非常棘手的的。為此，來自悉尼大學的 Ong博士等對心血管用藥與新發糖尿病的關系作了綜述，文章發表于American Heart Journal。 本文回顧了他汀類藥物、煙酸、噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑這四類常用藥物的臨床試驗數據，希望在臨床試驗結果及Meta分析的基礎上量化獲益和潛在的害處。 新發糖尿病的預測因素 對不同人群的研究發現NOD有相似的危險因素，如空腹血糖受損（IFG）、糖尿病家族史、代謝綜合征的特征均與NOD風險增加相關。一項大規模隊列研究發現，良好的生活方式、低體質指數、飲食、不吸煙、適度飲酒和規律運動可使NOD的風險下降，而在這些因素中，BMI占首位。 預測NOD風險的運算方法已有制定，對于高危的受試者，使用自我報告或常規可用的臨床資料以及保存的實驗室檢測可用于評估NOD的風險。在Framingham后代隊列研究中，父母患糖尿病、肥胖、代謝綜合征特征可有效預測NOD，而這其中有多種額外變量難以獲得，如口服葡萄糖耐量試驗2小時血糖、空腹胰島素、CRP等，使得這一臨床模型的區分能力難以提高。 他汀類藥物和新發糖尿病 在一項包括13個大型隨機、安慰劑對照試驗共91140名參與者的Meta分析中，有4278人在中位4年的隨訪中出現糖尿病，他汀治療使糖尿病的風險增加了9%。根據此項Meta分析的總結，在4年的他汀治療中，每225名患者就會額外增加1名糖尿病患者。親脂性和親水性他汀的風險似乎無明顯差別。 在納入的13項試驗中，有7項使用普伐他汀和洛伐他汀，而隨著其他更高劑量強效他汀的使用，使其結果有可能低估NOD的風險。 積極降低膽固醇減少卒中（SPARCL）試驗的結果并未納入此Meta分析中。在SPRCL試驗中，4731名患者分別接受阿托伐他汀80mg/d或安慰劑，經過中位4.9年的隨訪后發現，阿托伐他汀組的NOD有所增加。將此試驗納入先前的Meta分析后，他汀類藥物可使NOD的風險從1.09上升到1.12。 隨后的一項Meta分析比較了強化他汀治療與中等劑量他汀對NOD風險的影響，納入了5項試驗共32752名參與者，其中有2749人出現NOD。 與中等劑量他汀相比，強化他汀治療使NOD的風險增加了12%，但同時主要心血管事件風險也降低了16%辛伐他汀80mg與阿托伐他汀80mg對NOD的影響相似，但高劑量的阿托伐他汀可明顯降低心血管事件。 根據研究者的計算，與中等劑量他汀相比，強化他汀治療中每年489名患者中就會有1人額外出現NOD，但155人中有1人將免于主要心血管事件。 在TNT試驗（比較了80mg與10mg阿托伐他汀）、IDEAL試驗（比較了10mg與20mg辛伐他汀）和SPARCL試驗（安慰劑對照）這3項大型試驗中，有4種臨床因素均可預測NOD，包括FBG＞100mg/dl、甘油三酯＞150mg/dl、BMI＞30kg/m2及高血壓病史。這些因素在未接受他汀治療人群中同樣可預測NOD，這在前面已作討論。 在尚未有4種NOD危險因素的人群中，5年內出現NOD的風險＜2%，但當4種危險因素齊聚一身時，NOD的風險高達25%或以上。 在包含TNT試驗和IDEAL 試驗共15056人的一項報告中，研究者根據基線NOD的危險因素比較了NOD的風險與心血管事件的下降。在8825名只有0-1個基線NOD危險因素的患者中，隨機給予80mg阿托伐他汀的患者在5年隨訪中有3.22%人出現了NOD，而低劑量組為3.35%；在這些NOD低危患者中，高劑量阿托伐他汀可使主要心血管事件明顯降低。 在6231名有2-4個NOD危險因素的患者中，高劑量組中有14.32%出現NOD，而低劑量組有11.86%。與只有0-1個危險因素的患者相比，NOD高危患者心血管事件的發生率也較高；但與接受低劑量他汀者比較，這類人群接受高劑量阿托伐他汀后心血管事件減少了18%。 在瑞舒伐他汀的JUPITER試驗中，盡管使用了稍微不同的NOD危險因素：代謝綜合征、IFG、BMI >30 kg/m2以及HbA1C >6%，但同樣也得出了相似結果。與安慰劑組相比，在平均1.9年隨訪中，瑞舒伐他汀使0-1項危險因素參與者的NOD增加了28%，但主要終點也減少了39%。對于無NOD危險因素的患者，瑞舒伐他汀他并未增加NOD，但主要終點卻減少了52%。 在一些小規模的短期研究中，他汀類藥物可增加糖尿病患者及非糖尿病患者中的HbA1C和胰島素水平。在一項為期2個月的研究中，10-80mg的阿托伐他汀可使HbA1C增加0.2%到0.3%，但對FBG無明顯影響。在一項對糖尿病患者的隨機研究中， 20mg阿托伐他汀持續4個月的治療使HbA1C增加了0.3%。 而在長期安慰劑對照試驗中，HbA1C水平的改變反而更小。在CARDS研究中，2838名2型糖尿病患者隨機分配至10mg/d阿托伐他汀組或安慰劑組，經過中位3.9年的隨訪后，兩組間調整后HbA1C的平均差只有0.105%。 在ASPEN研究中，研究者對2410名隨機分配至10mg/d阿托伐他汀組或安慰劑組的2型糖尿病患者進行了4年的隨訪，發現HbA1C在兩組間的改變都是0.2%。在心臟保護研究（Heart Protection Study）包含1087名糖尿病患者的隨機樣本中，研究者測量了基線期及隨訪中位4.6年后的HbA1C，他們發現與安慰劑相比，辛伐他汀組的HbA1C輕微上升，但無統計學意義。 他汀類藥物已明確顯示出可減少糖尿病患者的心血管事件。由于與安慰相比，低劑量阿托伐他汀使糖尿病患者的心血管事件降低了37%，CARDS研究已提前終止。 在一項包括14項試驗共18686名糖尿病患者的Meta分析中，糖尿病與否對心血管事件的相對下降無明顯影響。在包含基線期1501名糖尿病患者的TNT試驗亞組分析中，阿托伐他汀80mg較20mg可在統計學上顯著減少心血管事件。 他汀類藥物導致新發糖尿病的機制 然而，他汀類藥物增加NOD風險的機制尚未明確，已有多種可能性被提及，這里不再贅述。動物模型中發現他汀類藥物可減少β細胞分泌胰島素，他汀類藥物還可通過減少類異戊二烯降低胰島素的敏感性，從而減少葡萄糖的攝取。 阿托伐他汀治療后發現胰島素樣生長因子蛋白的劑量依賴反應也出現了下降，這有可能是他汀惡化糖耐量的另一潛在機制。最后在動物模型中，他汀誘導的肌病與肌肉中胰島素抵抗的增強有關。 煙酸與新發糖尿病 冠脈藥物工程（Coronary Drug Project）于1975年完成，但由于NOD的關系，其研究結果直到2013年才公布。經過中位6.2年的隨訪后，煙酸治療組與安慰劑組NOD的發生率分別為11.4%和8.62%。煙酸治療對正常空腹血糖及空腹血糖受損者NOD的增加均有影響。煙酸同樣增加了基線糖尿病患者的空腹血糖，此試驗中煙酸的使用為3g/d。 在HPS2-THRIVE試驗中，25673名心血管疾病患者隨機分配至安慰劑組或2g煙酸緩釋劑加40mg/d拉羅皮蘭（laropiprant，前列腺素抑制劑）組，在經過中位3.9年的隨訪后，由于缺少有效性及過多的嚴重不良事件，該試驗被迫提前終止。煙酸/拉羅皮蘭治療組與安慰劑組中NOD的發生率分別為7.5%和8.62%。 對于8299名隨機分組的糖尿病患者，積極治療組與安慰劑組分別有11.1%和7.5%的患者出現了糖尿病并發癥，其中最常見的是高糖血癥。 在AIM-HIGH研究中，3414名心血管疾病患者隨機分配至安慰劑組或1.5-2g煙酸緩釋劑組，經過中位3年的隨訪后，由于缺少有效性也被迫終止。NOD的發生率并未報告，但29名煙酸治療患者和14名安慰劑治療患者由于血糖增高而終止治療。 煙酸導致新發糖尿病的機制 已知煙酸可增加胰島素抵抗，但其分子機制仍未完全明確。無論如何，AIM-HIGH試驗和HPS2-THRIVE試驗對心血管事件降低的失敗，以及煙酸不耐受的高發生率和對NOD的不良作用等，這些都表明煙酸應該被棄用。 噻嗪類利尿藥與新發糖尿病 在19世紀50年代噻嗪類利尿劑使用之后，發現它可以使2型糖尿病的控制惡化，并且可增加NOD。盡管如此，但較低劑量（與早期試驗相比）的噻嗪類利尿劑一直被推薦為降壓的一線藥物。從臨床試驗中校準降壓藥的NOD風險是非常復雜的，由于比較的藥物很少有安慰劑，并且其本身會對NOD產生有益或有害的作用。 許多試驗評估了聯合治療的影響，如聯合噻嗪類和β受體阻滯劑。高血壓是NOD的危險因素，而研究人群的其他問題或多或少地使患者易于出現NOD，從而使比較研究進一步復雜化。 然而，大型降壓藥物試驗明確表明噻嗪類利尿劑增加NOD的發病率，且氯噻酮、氫氯噻嗪、芐氟噻嗪的風險相當。ALLHAT試驗作為一項典型試驗，患者隨機分配至氯噻酮、氨氯地平或賴諾普利組，經過4年的隨訪后，3組間NOD的發生率分別11.6%、9.8%和8.1%。 在一項包含22項隨機試驗48個隨機對照組共143153無糖尿病患者參與的網絡Meta分析中，研究中分析了各類降壓藥物的NOD風險，發現與利尿劑相比，所有降壓藥中除了β受體阻滯劑，NOD發生率均較低。 利尿劑相關的NOD是否會增加心血管事件的發生率仍然充滿爭議。在ALLHAT試驗中，盡管利尿劑組NOD的發病率高于氨氯地平組和賴諾普利組，但三組的心血管事件發生率卻無明顯區別。隨訪第2年未發現利尿劑與FBG改變或NOD有關，而在隨后2.9年的隨訪仍未發現利尿劑與心血管或腎臟疾病風險相關。 在經過額外4年的隨訪后，ALLHAT的研究者發現，與接受氨氯地平或賴諾普利后出現NOD的患者相比，利尿劑相關的NOD可使心血管事件的風險降低。 SHEP研究對隨機分配至氯噻酮或安慰劑的4732名患者進行了平均14.3年的隨訪，發現氯噻酮可降低心血管死亡率。 安慰劑組的NOD和糖尿病可增高心血管風險和總死亡率，而氯噻酮組的NOD卻無此影響。氯噻酮可降低基線期糖尿病患者的心血管風險。從ALLHAT試驗和SHEP研究中，我們可以得知，利尿劑在高血壓中的獲益大于NOD的任何有害結局。 另一方面，在一些為期18年或25年的超長期研究中發現，NOD對高血壓患者會產生不利影響。此外，在一項對瑞典男性17年的觀察性研究中，年齡在50-60歲的高血壓患者與FBG升高者更容易出現心肌梗死，對于主要接受噻嗪類利尿劑或β受體阻滯劑降壓的患者，FBG升高是心肌梗死的獨立預測因素。 噻嗪類利尿劑導致新發糖尿病的機制 噻嗪類利尿劑增加NOD風險的最可能機制或許與低鉀血癥有關。在一項包括59項臨床試驗共83個噻嗪類利尿劑研究組的分析中，利尿劑相關的血鉀改變與血糖呈負相關。在SHEP試驗中，氯噻酮組NOD的風險是安慰劑組的2倍，但當根據血鉀作統計學調整后，額外風險降低了41%。 血鉀水平每降低0.5mEq/L，NOD的風險就獨立升高45%。研究者認為利尿劑導致的血鉀改變可阻止胰腺β細胞表面鉀通道的關閉，從而減少胰島素分泌。而在一項小型研究中，新診斷的高血壓患者在接受9周的氫氯噻嗪治療后，未發現FBG的改變與血鉀改變明顯相關。 由于高鉀血癥會增加胰島素分泌，利尿劑相關的低鉀血癥或許會抑制胰島素分泌，從而導致高血糖癥。此外，低鉀血癥也可獨立于自身的胰島素分泌效應而刺激胰島素抵抗。 利尿劑還可刺激交感神經和腎素-血管緊張素系統，導致胰島素抵抗和高血糖癥。在最近的一項橫斷面研究中發現，高血壓患者血清低鉀水平與糖尿病前期和新診斷糖尿病獨立相關，但正常血壓者則無此種關系，研究者認為高血壓患者的這種關系與利尿劑無關。 不同于噻嗪類利尿劑，阿米洛利等保鉀類利尿劑對血糖不會產生不良作用。重要的是，小劑量的噻嗪類利尿劑推薦用于臨床，因為他們可產生同樣的降壓效果，而且對血鉀和血糖的影響很小。 β受體阻滯劑與新發糖尿病 根據2003年發表的JNC7，β受體阻滯劑推薦用于高血壓伴缺血性心臟病的一線治療，然而在英國，β受體阻滯劑自2006年以來已退出一二線的治療。近期的Meta分析表明，對于單純高血壓的患者，β受體阻滯劑較其他降壓藥增加卒中的風險，特別在老年人中，也未能減少其他終點事件的發生。但β受體阻滯劑對心力衰竭與心肌梗死患者還是很有效的。 在一項包括12項研究共94492名患者的Meta分析中，與非利尿降壓藥相比，β受體阻滯劑可使NOD增加22%。FBG與BMI都是NOD的預測因素。在β受體阻滯劑作為（不太有效）降壓藥研究中，老年人使用阿替洛爾發生NOD的風險更高。 NOD的風險隨著使用時間的延長呈指數升高，這與噻嗪類利尿劑（NOD主要在第1年）和他汀類藥物（NOD的風險不隨時間改變）的作用模式不同。 在關于降壓藥的網路Meta分析中，β受體阻滯劑相關的NOD風險與噻嗪類利尿劑無明顯差異，β受體阻滯劑的這種風險可被血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）所緩和。在一項關于穩定性冠心病患者的研究中，β受體阻滯劑可增加NOD的發病率，但聯合使用β受體阻滯劑和ACEI患者的風險卻低得多。 對糖尿病患者而言，非選擇性β受體阻滯劑可惡化血糖控制，但新型選擇性β1受體阻滯劑似乎對此影響甚微或無此作用，至少在短期試驗中是如此。在一項包含1148名高血壓伴2型糖尿病患者的隨機比較研究中，經過4年后，卡托普利組的平均HbA1C為7.0%，阿替洛爾組的平均HbA1C為7.5% ，且有更多的患者需要額外的降糖藥物。 在另一項對1235名患者持續35周隨訪的研究中，美托洛爾組和卡維地洛組的HbA1C分別增加了0.15%和0.02%，兩組的降壓效果則無明顯區別。 β受體阻滯劑導致新發糖尿病的機制 β受體阻滯劑可通過同時抑制胰島素分泌和增加胰島素抵抗而增加NOD的風險。由于胰腺β腎上腺素能受體為β2受體，非選擇性的β受體阻滯劑如普萘洛爾會表現出升高血糖的作用，而選擇性β1受體阻滯劑奈比洛爾則不會。 實際上，老式的高劑量選擇性β1受體阻滯劑同樣會對血糖控制產生不良影響，像阿替洛爾等，因為這類藥并不是完全的選擇性阻斷β1受體，同時也會阻斷部分β2受體。β受體相關NOD的其他機制包括減少肌肉的脂蛋白脂肪酶、增加體重、減少胰島素清除、減少外周血流以及增加總外周血管阻力。 新發糖尿病的預防 在不考慮藥物相關的NOD是否會影響長期心血管風險之前，NOD的預防是非常重要的。新發糖尿病不僅增加了個人醫療負擔，同時也增加了全民醫療負擔。NOD患者需要更多的藥物治療，更頻繁的就診、實驗室檢測和血糖檢測。在某些衛生保健系統中，這類患者需支付更多的醫保費用。從某種程度上來說，這些改變的累積效應有可能降低患者的生活質量。 正如先前所述的，通過簡單的臨床危險因素表現，如FBG＞100 mg/dL以及代謝綜合征的相關特征，NOD的風險就能夠被準確評估。尚未有證據證明這些危險因素對藥物相關的NOD有所不同。 患者在使用這些藥物之前應評估NOD的風險。盡管內科醫師竭盡全力地預防高危患者的糖尿病，但起始藥物相關的NOD為糖尿病預防提供了特殊的機遇。開始服用這些藥物的患者應接受糖尿病預防的針對性建議。 已有多項研究表明關注飲食和運動的生活方式干預可降低NOD的風險。在一項研究中，患者的風險降低了約50%，而經過延長7年的隨訪后，患者的風險持續降低了43%。 此外，即使體重輕微下降也能降低NOD的風險，特別是體重能維持在較低水平時。在TNT試驗中，隨機化后第1年后NOD患者的體重較非NOD患者增加的更多，在調整其他預測因素后，體重改變與NOD的關系仍然明顯相關。 應避免服用煙酸，特別是最近的兩項大型試驗表明其并不減少心血管事件。對于處于NOD高危的高血壓患者，ACEI或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）優于β受體阻滯劑，實際上，ACEI或ARB可降低NOD的風險。如果需要多種藥物控制血壓，在糖尿病預防方面，新型的血管擴張性β受體阻滯劑（卡維地洛和奈比洛爾）優于老式的β受體阻滯劑（阿替洛爾和美托洛爾）。 盡管噻嗪類利尿劑會增加NOD的風險，但ALLHAT試驗和SHEP試驗的長期隨訪數據顯示，患者心血管風險并未隨著噻嗪類藥物相關的NOD而升高。小劑量的噻嗪類利尿劑可降低NOD的風險。他汀類藥物在減少心血管事件方面的獲益超過NOD的任何風險，實際上，糖尿病或代謝綜合征患者從他汀治療中有特殊獲益。
|
|
|
