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臨床研究已經證實心肺復蘇后昏迷患者低溫治療安全有效，其腦保護和改善神經功能作用與動物實驗研究結果一致。然而，還有更多的腦損傷后昏迷患者或脊髓損傷患者需要開展低溫治療臨床研究，并加強低溫治療規范。為此，中華醫學會神經病學分會神經重癥協作組對成人低溫治療的相關文獻(2000–2013年Medline數據庫)進行了檢索與復習，采用2011版牛津循證醫學中心(Oxford Center for Evidence Based Medicine，CEBM)證據分級標準進行證據級別確認和推薦意見確認[1]，對證據暫不充分，但專家討論達到高度共識的意見提高推薦級別(A級推薦)。 低溫治療具有降低顱內壓(intracranial pressure)和神經保護作用，并經多個臨床試驗證實。 一項心肺復蘇(包含心室顫動、室性心動過速、心搏驟停)后昏迷患者的系統綜述和薈萃分析[5項隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，481例]顯示：與對照組相比，低溫治療組出院時生存率更高(RR＝1.35，95%CI 1.10～1.65)，神經功能預后更好(RR＝1.55，95%CI 1.22～1.96；1級證據)[2]。 另一項心肺復蘇(不可電擊復律心律)后昏迷患者的系統綜述和薈萃分析(1 382例)顯示：低溫治療有降低病后6個月病死率(2項RCT，RR＝0.85，95% CI 0.65～1.11)、院內病死率(10項隊列研究，RR＝0.84，95%CI 0.78～0.92)和出院時神經功能不良預后(腦功能分級3～5分，RR＝0.95，95%CI 0.90～1.01)的趨勢(1級證據)[3]。目前，心肺復蘇后昏迷患者低溫治療已成為美國心臟病協會心肺復蘇指南推薦的治療手段[4]。 一項大腦半球大面積(≥大腦中動脈供血區的2/3)腦梗死(massive cerebral hemispheric infarction，MCHI)患者的RCT研究顯示：部分顱骨切除減壓術聯合低溫治療6個月后神經功能預后(美國國立衛生院卒中量表評分)好于單純手術組，其并未增加治療風險，且出現了改善生存患者神經功能預后的趨勢(P<0.08；2級證據)[5]。 另一項腦梗死患者的RCT研究顯示：溶栓聯合低溫治療組3個月后病死率和神經功能預后[改良Rankin量表(mRS)評分]并不比常溫組更好(P＝0.744、0.747；2級證據)[6]。一項系統綜述(7項平行對照研究，288例)顯示：由于研究的異質性較大，病例數較少，故低溫不能改變腦梗死患者病死率( RR＝1.60，95% CI 0.93～2.78，P＝0.11)和疾病嚴重程度(Cohen's d＝–0.17，95% CI –0.42～0.08，P＝0.32)的結論須慎重(2級證據)[7]。 一項幕上大容積(>25 ml)腦出血(supratentorial spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH)患者的歷史對照研究顯示：低溫組與對照組90 d存活率分別為100%和72%；低溫組14 d內腦水腫體積保持不變[1 d：(53±43) ml；14 d：(57±45) ml]，而對照組顯著增加[1 d：(40±28) ml；14 d：(88±47) ml]，提示低溫治療可避免腦血腫周邊水腫加重，從而改善預后(4級證據)[8]。 隊列研究顯示：發病48 h內低溫治療患者mRS評分優于常溫組(6個月：低溫組3.00分，常溫組3.87分；12個月：低溫組2.25分，常溫組3.40分；P<0.05)，提示早期低溫治療患者可能獲益(3級證據)[9]。 一項重癥顱腦外傷(traumatic brain injury，TBI；格拉斯哥昏迷評分3～8分)患者的系統分析(13項RCT，5項觀察性研究，1 773例)顯示：低溫治療后顱內壓明顯低于低溫前，低溫組顱內壓明顯低于常溫組(1級證據)[10]。 一項顱腦外傷患者的薈萃分析(18項RCT，1 851例)和證據級別評定(Grade系統)結果顯示：與對照組相比，低溫組病死率更低(RR＝0.84，95% CI 0.72～0.98)，神經功能預后更好(RR＝0.81，95% CI 0.73～0.89)，但3項高證據級別的RCT研究(714例)顯示，低溫組病死率(RR＝ 1.28，95% CI 0.89～1.83)和神經功能預后(RR＝ 1.07，95% CI 0.92～1.24)優勢消失，并與復溫階段腦血管功能紊亂和肺炎相關(1級證據)[11]。 一項重癥頸髓損傷[cervical spinal cord injury，cSCI；脊髓損傷水平評分(American Spinal Injury Association Impairment Scale，ASIA)A級]患者的回顧性隊列研究(28例)顯示：低溫治療后，其ASIA評分3例恢復到B級、2例C級、1例D級，優于對照組(ASIA評分恢復到B、C、D級各1例；4級證據)[12]。一項重癥急性頸髓損傷(脊髓損傷神經學分類國際標準評分A級)患者的病例對照研究(35例)顯示：35.5%的患者經低溫治療預后改善，脊髓損傷神經學分類國際標準評分至少提高一級[13](4級證據)。 難治性癲癇持續狀態(RSE)患者低溫治療的病例報告或病例系列報告(5例)顯示：麻醉藥物聯合低溫治療后，癲癇發作或腦電圖癇性活動明顯減少或終止[14,15](5級證據)。 推薦意見： (1)因心室顫動、室性心動過速、心搏驟停而心肺復蘇后的昏迷患者推薦低溫治療(A級推薦)。因不可電擊復律心律而心肺復蘇后的昏迷患者可予低溫治療(B級推薦)。 (2)大腦半球大面積腦梗死(≥大腦中動脈供血區的2/3)患者、幕上大容積腦出血(>25 ml)患者、重癥顱腦外傷(格拉斯哥昏迷評分3～8分，顱內壓>20 mmHg；1 mmHg＝0.133 kPa)患者、重癥脊髓外傷(ASIA評分A級)患者、難治性癲癇持續狀態患者因病情嚴重可以考慮低溫治療(C級推薦)，而低溫治療的確切效果還需多個優質臨床研究證實。 一、低溫技術選擇全身體表低溫為無創性低溫技術，包括傳統體表低溫技術和新型體表低溫技術。傳統體表低溫技術有水循環降溫毯、空氣循環降溫毯、水墊、冰袋、冰水或酒精擦浴等。臨床試驗證實：傳統體表低溫技術簡便易行，目標溫度可維持在32～33 ℃[16,17]，但對皮膚溫度感受器刺激較大，容易導致嚴重寒戰，故需大劑量抗寒戰藥物對抗[18]。 此外，傳統體表低溫技術對溫度調控的精準度有限，存在過度降溫或低溫不達標等問題[19]。新型體表降溫技術具有溫度反饋調控系統，2004年和2011年2項體表控溫研究顯示：與降溫毯相比，新型體表降溫裝置(Arctic Sun Temperature Management System)對溫度控制效果更好[20]，平均降溫速度1.1 ℃/h，維持低溫目標時間可達96.7%，設備相關輕度皮膚損傷6%[21]。 血管內低溫技術為有創低溫技術(invasive techniques of cooling)。2001–2006年4項臨床研究(>100例)表明：血管內低溫技術安全可行、耐受性好、控溫精準[22,23,24,25]，且允許體表加溫，從而使寒戰程度減輕，抗寒戰藥物劑量減少，但存在有創操作風險，如出血、感染、深靜脈血栓形成等。 與傳統體表低溫技術相比，血管內低溫技術達標時間明顯縮短(190 min比370 min，P＝0.023)[26]，很少不達標或過度降溫，維持溫度波動更小、復溫控制更好[27,28]；與新型體表降溫技術(Arctic Sun Temperature Management System)比較，達標(34 ℃)時間差異無統計學意義(270 min比273 min)[29]。 已有6項臨床研究(>300例)顯示：缺氧性腦病、腦梗死和顱腦外傷患者在誘導低溫時，用4 ℃生理鹽水(約2 L，15～30 ml/kg)經外周靜脈快速(30～60 min)輸注，可在60 min內將核心體溫降至目標溫度(33～34 ℃)，且耐受性良好，不增加并發癥[30,31,32,33,34,35]。 2014年，一項心肺復蘇后昏迷患者(1 359例)RCT研究顯示：盡管院前輸注4 ℃生理鹽水(2 L)可降低到達急診時患者的核心體溫，并縮短低溫(34 ℃)達標時間，但并不提高生存率和改善神經功能預后，且轉運途中再次心跳驟停和24 h肺水腫的風險增高[36]。 2009年一項嚴重顱腦外傷患者(25例)頭表面低溫的RCT研究顯示：與對照組比較，顱骨完整的頭表面低溫并不能降低腦實質溫度，也不能提高生存率和神經功能預后[37]。2009年一項顱內壓增高常規治療失敗后接受部分顱骨切除減壓術患者(23例)的觀察性研究顯示：手術側頭表面低溫(放置冰袋)可顯著降低腦實質溫度(從37.1 ℃降至35.2 ℃)，并降低顱內壓(從28 mmHg降至13 mmHg)[38]。 2006年一項嚴重顱腦外傷患者(90例)頭部聯合頸部表面低溫與常溫治療的研究顯示：低溫組患者24、48和72 h的顱內壓顯著低于常溫組(19.14、19.72、17.29 mmHg比23.41、20.97、20.13 mmHg，P<0.01)，6個月良好預后率(格拉斯哥預后評分4～5分)優于對照組(68.9%比46.7%，P<0.05)[39]。2013年一項腦卒中患者(11例，51例次)頭部聯合頸部表面低溫的觀察性研究顯示：頭部聯合頸部表面低溫雖然可降低腦實質溫度，但也可導致短暫的血壓和顱內壓增高[40]。 推薦意見： (1)優先選擇具有溫度反饋調控裝置的新型全身體表低溫技術或血管內低溫技術開展低溫治療。如不具備條件，也可選擇傳統全身體表降溫(包括冰毯、冰帽、冰袋)完成低溫治療。 (2)可選擇4 ℃生理鹽水靜脈輸注的低溫技術輔助誘導低溫，但存在心功能不全和肺水腫風險的患者慎用。 (3)可選擇頭表面低溫技術對部分顱骨切除術后患者進行手術側低溫治療。選擇頭部聯合頸部低溫技術降低腦實質溫度，但須對血壓和顱內壓進行監測。 二、低溫目標選擇多數低溫研究的目標溫度設定在32～35 ℃。2012年一項心肺復蘇后昏迷患者(36例)的RCT研究顯示：更低的目標溫度(32 ℃)使可電擊復律心肺復蘇后昏迷患者獲得更好的預后(6個月生存率：32 ℃組61.5%，34 ℃組15.4%，log–rank P＝0.029)[41]。 2013年一項心肺復蘇后昏迷患者(950例)的多中心RCT研究顯示：極早期(平均1 min開始初級生命支持，平均10 min開始高級生命支持，平均25 min恢復自主循環)心肺復蘇后低溫治療(<4 h)患者，33 ℃與36 ℃比較，6個月死亡或不良預后率近似(RR＝1.02，95% CI 0.88～1.16)[42]。 三、低溫時間窗選擇多數研究低溫時間窗選擇在發病早期，心肺復蘇后昏迷患者6 h內[2]，腦梗死或腦出血患者6～48 h[6,7,8,9,43]，顱腦外傷患者6～72 h或者根據顱內壓決定(>20 mmHg)[10,11,44] 四、低溫時長選擇多數研究強調誘導低溫時長越短越好，通常2～4 h；目標低溫維持時長至少24 h，如心肺復蘇后昏迷患者24 h[2,3]，腦梗死患者24～72 h[7,45]，腦出血患者8～10 d [8,9,43]，顱腦外傷患者24～72 h[10,11,44]，脊髓損傷患者36～48 h[12,46]，難治性癲癇持續狀態患者3～5 d[14,15]。 復溫速度采取主動控制，心肺復蘇后昏迷患者0.25～0.50 ℃/h[2,3]，腦卒中(腦梗死、腦出血)患者0.5 ℃/12～24 h或0.05～0.10 ℃/h[7,8,9,43,47,48,49]，顱腦外傷患者0.25 ℃/h[10,11,44]，脊髓損傷患者0.1 ℃/h[12]，難治性癲癇持續狀態患者<0.5 ℃/4 h[14]，或根據顱內壓調整復溫速度。 五、體溫監測技術選擇核心體溫監測的'金標準'是肺動脈導管溫度，其與腦部溫度最接近(相關系數0.949～0.999)[50]。核心體溫監測部位也可選擇直腸、膀胱、鼓膜、食道、陰道等。這些部位溫度與腦或肺動脈溫度差異較小，膀胱溫度和直腸溫度略低于腦溫(平均0.3～0.8 ℃和0.32～1.08 ℃)，當腦溫>38 ℃或<36 ℃時差異增大[51]。 2013年一項心肺復蘇后昏迷患者(21例)低溫治療研究顯示：誘導低溫階段，最接近肺動脈溫度的依次是膀胱、直腸和鼓膜溫度[分別差異(–0.24±1.30)、(–0.52±1.40)和(1.11±1.53) ℃]；維持低溫階段，最接近肺動脈溫度的順序仍然是膀胱、直腸和鼓膜溫度[分別差異(0.06±0.79)、(–0.30±1.16)和(1.12±1.29) ℃]；復溫階段，最接近肺動脈溫度的是直腸、膀胱和鼓膜溫度[分別差異(–0.03±1.71)、(0.08±0.86)和(0.89±1.62) ℃][52]。 六、低溫寒戰控制選擇寒戰評估量表(bedside shivering assessment scale, BSAS)分為4級：0級，無寒戰；1級，輕度寒戰，僅局限于頸部和(或)胸部抖動；2級，中度寒戰，上肢、頸部和胸部明顯抖動；3級，重度寒戰，軀干和四肢明顯抖動[53]。經臨床研究(22例患者和5名研究者，100次評估)證實：BSAS簡單、可靠、可重復性強[54]。 常用的抗寒戰藥物包括： (1)鎮痛劑：鹽酸哌替啶可使寒戰閾值下降1.3～6.1 ℃，當與丁螺環酮或右美托咪定聯合應用時抗寒戰作用增強[55,56]； (2)鎮靜催眠劑：咪達唑侖或丙泊酚可使寒戰閾值下降0.7 ℃[57]，右美托咪定可使寒戰閾值下降2.0 ℃[58]； (3)神經肌肉阻滯劑：如維庫溴銨。目前，最常用的抗寒戰方案是鹽酸哌替啶聯合丁螺環酮和(或)鎮靜催眠劑，當寒戰控制仍不理想時，加用神經肌肉阻滯劑[59]。 寒戰閾值與皮膚溫度呈負相關，提高皮膚溫度可降低寒戰閾值，減輕或去除寒戰。提高皮膚溫度包括體表被動保溫(佩戴手套和襪套、加蓋棉被等)和主動保溫(提高室溫、加蓋升溫毯、輻射熱等)兩種方式。 血管內低溫治療時，體表保溫可發揮最大作用；而體表低溫治療時，這一方法受限。有研究顯示：體表保溫聯合抗寒戰藥物(鹽酸哌替啶)可使寒戰閾值明顯下降(從35.5 ℃下降至33.8 ℃)，同時因藥物減量而使鎮靜深度變淺和呼吸抑制減輕[60]。體表主動保溫可更好地提高體表溫度，降低寒戰閾值，減少皮膚冷刺激[61]。 推薦意見： (1)應常規評估寒戰程度，評估量表可選擇BSAS，以指導抗寒戰策略實施。 (2)可選擇丁螺環酮(負荷量30 mg，維持量15 mg，每8小時1次)、鹽酸哌替啶(負荷量1 mg/kg，維持量25～45 mg/h)、咪達唑侖(負荷量0.1 mg/kg，維持量2～6 mg/h)等聯合抗寒戰方案。當寒戰控制不理想或需要快速降溫時，加用維庫溴銨(負荷量0.03～0.05 mg/kg，維持量0.02～0.03 mg·kg–1·h–1)或羅庫溴銨(負荷量0.6 mg/kg，維持量0.3～0.6 mg·kg–1·h–1)等。藥物劑量調整須考慮個體差異。 (3)選擇體表主動保溫方式，并與抗寒戰藥物聯合 一、低溫并發癥監測低溫治療期間常見的并發癥包括：心律失常(竇性心動過緩、室性心動過速、心房纖顫、心室顫動)、低血壓、肺炎、胰腺炎、胃腸動力不足、血小板減少、凝血時間延長、應激性高血糖、低蛋白血癥、電解質異常(低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥、低磷血癥)、下肢深靜脈血栓等[17,62,63,64]。 因此，需加強監測，如實時監測生理學指標(心率、心律、血壓、脈搏血氧飽和度、核心體溫、寒戰、顱內壓等)，間斷監測實驗室指標(血常規、血氣分析、肝腎功能、電解質、心肌酶、脂肪酶、淀粉酶、凝血功能等)、輔助檢查指標(心電圖、胸片、下肢深靜脈超聲等)和低溫操作技術相關事件(操作意外、儀器設備運轉意外等)[65]。 二、低溫并發癥處理2013年中國一項大面積腦梗死患者血管內低溫治療的前瞻性研究顯示：部分并發癥雖然發生率較高，但并不嚴重，也無需特殊處理，如心率和血小板輕度下降、活化部分凝血活酶時間輕度延長、胰淀粉酶和脂肪酶輕度增高等，這些指標隨著復溫可自行恢復；部分低溫并發癥則須積極處理，如低血鉀、肺炎、胃腸動力障礙、應激性高血糖、低蛋白血癥和下肢深靜脈血栓等，這些并發癥經恰當處理均可明顯好轉，并不影響低溫治療繼續進行； 對于極少數可能危害患者生命安全的并發癥，如嚴重的心律失常、低血壓和低鉀血癥等，經積極處理仍無法糾正的則須提前復溫[63]。復溫期間，顱內壓反跳可導致腦疝，甚至死亡[17]。因此，必須加強顱內壓監測與處理。 推薦意見： 根據監測結果判斷并發癥及其嚴重程度，對低血鉀癥、肺炎、胃腸動力障礙、應激性高血糖、低蛋白血癥和下肢深靜脈血栓等常見并發癥必須積極預防和處理，對嚴重的、難以控制的并發癥須提前復溫。復溫過程中須加強顱內壓監測，并據此調整復溫速度或采取外科手術措施，避免腦疝發生。 常用的主要預后評估指標包括近期(出院時或1個月)死亡率、遠期(3～12個月)死亡率、生存曲線、格拉斯哥預后評分、Barthel指數、mRS和腦功能分級等。常用的次要預后評估指標包括ICU停留時間、住院時間、機械通氣時間和并發癥發生率等。 低溫是重癥腦損傷患者的重要治療手段，具有一定的降低顱內壓作用和神經保護作用，并影響患者的生存率和生存質量，臨床研究和臨床應用前景廣闊。對低溫過程中尚未很好解決的問題，還須不斷地改進與完善 執筆 宿英英、黃旭升、潘速躍、彭斌、江文 中華醫學會神經病學分會神經重癥協作組專家和相關領域專家(按姓氏拼音順序排列) 曹秉振、崔麗英、丁里、范琳琳、韓杰、黃衛、黃旭升、胡穎紅、賈建平、江文、李力、李連弟、劉麗萍、倪俊、牛小媛、潘速躍、彭斌、蒲傳強、石向群、宿英英、譚紅、田飛、田林郁、王芙蓉、王學峰、吳永明、楊渝、袁軍、張樂、張猛、張旭、張艷、周東、朱沂 |
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