Nature：癌細胞的異常代謝

癌細胞利用不同尋常的代謝信號通路來獲得它們不斷增殖所需的能量及分子構(gòu)件。許多的潛在藥物都試圖利用這種渴求。在本周的美國癌癥研究協(xié)會年度會議上，有關一種遺傳靶向藥物的早期研究結(jié)果表明這種方法有可能取得成功。

德國維爾茨堡大學的癌癥研究人員 Almut Schulze 說：“這一領域現(xiàn)正處在一個轉(zhuǎn)折點。”

在某些方面，這些研究結(jié)果讓癌癥研究又返回到它的根源之處。在 20 世紀，人們將癌癥視作是一種代謝疾病——這一觀點興起于 20 世紀 20 年代，當時德國化學家 Otto Warburg 證實癌細胞對于葡萄糖有著驚人的欲望。葡萄糖分解會生成 ATP 形式的能量以及構(gòu)建新細胞所需的氨基酸、脂類元件及其他復合物。

這種稱作為 Warburg 效應的現(xiàn)象很快促使開發(fā)出了一些新的技術，通過追蹤癌細胞攝取的放射性標記葡萄糖分子對腫瘤進行成像。它也指出了一條通向新癌癥療法的道路。伊利諾大學癌癥生物學家 Nissim Hay 說：“如果我們可以選擇性地檢測癌細胞，為什么不能選擇性地靶向它們？”

在上世紀的 70 年代，發(fā)現(xiàn)染色體異常和致癌突變將研究的焦點轉(zhuǎn)向了疾病的遺傳起源。癌癥不同尋常的代謝被歸結(jié)為是一種效應，而非病因，研究人員大多對此研究持觀望態(tài)度。然而在過去的十年里，他們開始意識到一些突變改變了癌癥獲取能量的一部分關鍵代謝系統(tǒng)。這些代謝信號通路是潛在的藥物靶點。麻省理工學院癌癥研究人員 Matthew Vander Heiden 說：“這敲響了一記警鐘。”

在本次會議上公布的這一臨床研究工作源于 Agios 制藥公司研究人員在 2009 年確定特征的兩個靶點。該研究小組報告稱 IDH1 和 IDH2 基因突變與某些形式的白血病和腦病有關。

這兩種基因編碼的酶在稱作為三羧酸循環(huán)的能量代謝信號通路中起作用。 Agios 研究小組發(fā)現(xiàn)這些突變導致異常高水平地生成一種叫做 2-hydroxyglutarate （2-HG）的促癌化合物。這種在正常細胞中以低水平生成的化合物，通過將癌細胞維持在一種不成熟的狀態(tài)下使得它們得以增殖。

在 4 月 6 日， Agios 報告了有關一種抑制突變 IDH2 酶的藥物的首批臨床實驗結(jié)果。實驗的規(guī)模很小，只有 10 名攜帶 IDH2 突變的急性髓性白血病患者。其中3名患者在發(fā)生感染后退出這一實驗。然而余下的 7 名患者中有 6 人對治療有反應。這種叫做 AG-221 的藥物消滅了 5 名患者的癌細胞。

俄亥俄州立大學 Wexner 醫(yī)學中心血液病學主任 John Byrd（未參與該研究）說，這些結(jié)果是令人鼓舞的。他指出參與這項實驗的患者病的很重，已經(jīng)接受了多種治療。“這是非常令人驚嘆的，”他說。

Agios 首席執(zhí)行官 David Schenkein 說，患病服用這種藥物還不到5個月，現(xiàn)在說這種效應能持續(xù)多久還為時過早。西北大學線粒體生物化學家 Navdeep Chandel 說，對于靶向單個癌癥突變的許多藥物腫瘤會快速地形成耐藥，且代謝信號通路非常容易發(fā)生改變。“如果細胞需要某些代謝物來維持生長，它就會找到一種途徑。”

基于癌細胞異常代謝的其他一些藥物也正在進入臨床。今年 2 月，Calithera BioSciences 公司啟動了對一種藥物的兩項實驗，這種藥物利用了某些癌細胞借助谷氨酰胺來生成蛋白質(zhì)及促進三羧酸循環(huán)這一嗜好。該公司還生成了一種阻斷谷氨酰胺酶的藥物。谷氨酰胺酶能夠?qū)⒐劝滨０忿D(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼猁}，這是三羧酸循環(huán)中的一個關鍵步驟。Calithera 首席執(zhí)行官 Susan Molineaux 說，由于癌細胞強烈依賴于谷氨酰胺，他們希望能夠確定可阻止癌性生長且不會損傷健康細胞的抑制劑濃度。

Chandel 表示他很高興癌癥代謝研究正在占據(jù)中心舞臺。“這是研究代謝的好時機，這一非常有趣的生物學已被忽視了 30 多年。”

原文檢索：

Heidi Ledford. Metabolic quirks yield tumour hope. Nature, 10 April 2014; doi:10.1038/508158a