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強直性脊柱炎（AS）是一種慢性風濕性炎癥，主要侵犯脊柱及骶髂關節。患者以年輕男性居多，且大多數患者在 30 歲前發病。AS 患者的生活質量大大下降，致殘和致死風險增高的同時，治療所產生的高額醫療費用，患者工作能力的下降等又給社會造成了巨大的經濟損失。因此，合理有效地治療 AS 顯得尤為重要。 目前，對 AS 的治療手段主要分為非藥物及藥物兩種方式。前者主要有康復鍛煉、理療及手術等。非手術治療能改善癥狀，增加脊柱的活動度但不能延緩病程進展。一般建議患者一經確診，立即開始康復鍛煉，同時建議患者多進行能增強脊柱活動性的運動（如游泳、跑步等）。康復鍛煉的同時配合理療，效果更佳。 對于 AS 的藥物治療，一直存在很大局限。但隨著生物制藥技術的發展，藥物對 AS 的療效有了巨大飛躍。總而言之，治療目的在于控制癥狀、減輕炎癥反應、盡量維持及恢復脊柱和關節功能、防止疾病造成進一步的器質性損傷、防止因病致殘，使患者盡量過上高質量的生活。 近日土耳其學者 Sari 在 Turk J Med Sci 上撰文，綜述了對 AS 的藥物治療。此文幾乎囊括了當前所有藥物治療 AS 的方式，供給醫患雙方共同參考，以便制定更合理的治療方案。 診斷強直性脊柱炎時應同時滿足影像學標準及一項以下臨床標準 1. 臨床標準 （1）腰痛及僵硬 3 個月以上，活動后加重，休息后不緩解； （2）腰椎活動在矢狀位及冠狀位均受限； （3）與同年齡及性別的常人相比，胸廓活動受限； 2. 影像學標準 雙側骶髂關節炎 ≥ 2 級或一側骶髂關節炎 3～4 級 注：本文論述的強直性脊柱炎均以「強直性脊柱炎改良紐約標準」為標準診斷。 非甾體類抗炎藥（NSAIDs） 1. 藥物總論 此類藥物包含非選擇性解熱鎮痛抗炎藥以及選擇性 COX-2 抑制劑。NSAIDs 為目前治療 AS 的一線藥物。多項隨機對照試驗表明，NSAIDs 對 AS 有效，主要有助于減輕脊柱疼痛、緩解晨僵以及改善脊柱功能，尤其能減輕周圍關節疼痛，還能降低急相蛋白水平。 該類藥物的療效與劑量相關。多數患者在全劑量服藥 48 內能顯著緩解腰痛及僵硬，但停藥 2 天后癥狀再次出現。70%~80% 的患者認為此類藥物能夠很好的緩解癥狀。但是機械性損傷所致脊柱疼痛的患者中只有 15% 的患者有效，這也成為鑒別腰痛是由炎癥或是機械性損傷所致的有效方法。 此外，若患者使用了 NSAIDs 后，癥狀無改善者預后往往較差。多項研究表明，選擇性或非選擇性 NSAIDs 對治療 AS 同樣有效，兩者并無顯著差異。臨床上常會碰到如何決定 NSAIDs 劑量的問題，多項研究表明 NSAIDs 的劑量應照患者癥狀的程度調整。臨床治療時應注意觀察，根據情況適當調整給藥時間，以取得最佳的療效。夜間疼痛及晨僵較甚者宜在夜間服用長效制劑。 各類 NSAIDs 的最大推薦劑量如下： 另一個問題是，NSAIDs 到底應該在有癥狀時服用還是應該長期規律服用。規律服用 NSAIDs 超過一年的患者能持續減輕疼痛及改善其功能。此外，更有證據指，長期連續服用 NSAIDs 能減緩影像學上發現的病變。雖然如此，但考慮到 NSAIDs 帶來的心腦血管及胃腸道副作用，本文作者綜合美國 FDA 及歐洲藥監局指南后建議：患者在最短的療程內使用最小的有效劑量進行治療即可。 最近，特別是自從 TNF-α抑制劑投入臨床應用以來，有的患者出現了 NSAIDs 抵抗。一般情況下，NSAIDs 的藥效會在 1～2 周內達到最大值；但是，有些情況下可能需要更長時間用藥（大概 6 周）才能發現最佳劑量。有些對某些 NSAIDs 藥物不敏感的患者可對另一種藥物敏感。因此，必須在最大劑量下嘗試多種藥物。 按照法國指南，如果患者本身沒有 NSAIDs 禁忌癥，而連續應用 3 種藥物以上，在可耐受劑量下連用 3 個月無效，則說明 NSAIDs 治療失敗。而據英國國家優化衛生與保健研究所（NICE）指南，若患者應用 2 種藥物以上，在最大劑量下連用 4 周無效，則表明該患者存在 NSAIDs 抵抗。 最新版國際強直性脊柱炎學術會議（ASAS）指南也沿用了上述標準，而此前的指南則要求患者連續服藥 3 個月無效。對 NSAIDs 治療無效而處于疾病活躍期（BASDAI ≥ 4）的患者，應當立即開始為期 4 周的 TNF 阻滯劑治療，隨后根據專家意見決定是否需要進一步的生物制劑治療。 2. NSAIDs 的副作用 此前，學界對 NSAIDs 治療 AS 的研究為期較短，且研究群體較小。直至選擇性 COX-2 抑制劑面世后，學界為比較其與傳統非選擇性藥物的療效做了大量的長期研究。結果發現，NSAIDs 治療 AS 的副作用與治療其它風濕性疾病類似，無論是長效或是短效制劑，其用藥安全性無太大差異。 （1）心血管系統副作用 羅非昔布是首個報道存在心血管系統副作用的 NSAIDs 藥物。后續研究陸續發現其它的 COX-2 抑制劑及傳統的非選擇性 NSAIDs 都有類似的副作用，說明心血管副作用在 NSAIDs 中普遍存在。 心血管系統副作用的強弱，主要受患者年齡、心血管病史、NSAIDs 劑量等方面影響。年輕患者因為很少存在心血管系統基礎疾病，因此，他們在接受 NSAIDs 治療時極少發生嚴重的心血管系統副作用。 另外，不管是連續服用 NSAIDs 或是僅在有癥狀時服用，其心血管系統副作用的發生率無明顯差異。雖然 NSAIDs 有抗血栓作用，但是其能引起或加重高血壓，這可能會加重心血管系統風險。 除萘普生外，其余非選擇性 NSAIDs 所致的心血管系統風險與選擇性 COX-2 抑制劑類似（羅非昔布除外）。據報道，萘普生是唯一一種不存在心血管副作用的 NSAIDs 藥物。其原因是，較高劑量（550 mg，每日兩次）的萘普生能抑制血小板血栓形成，減少血小板聚集。NSAIDs 中，雙氯芬酸的心血管系統風險最高，其次為布洛芬。 （2）胃腸道副作用 NSAIDs 所致的胃腸道副作用廣為人知，其主要原因是 NSAIDs 抑制了胃黏膜前列腺素合成。研究表明，長期服用 NSAIDs 的患者，其發生胃腸道副作用的風險與日俱增。但是，短期服用 NSAIDs 亦不能避免產生胃腸道副作用風險。兩者相較，長期持續服用 NSAIDs 的患者，其發生胃腸道副作用風險較高。 服用 NSAIDs 的患者發生潰瘍、出血及穿孔等嚴重胃腸道癥狀的風險是常人的 5.4 倍，且發生并發癥的風險與劑量相關。雖然，選擇性 COX-2 抑制劑導致嚴重胃腸道并發癥的風險要低于非選擇性 NSAIDs。但是兩類藥物導致消化不良及輕度胃腸道反應的幾率相當，這是多數患者感到不適的主要原因。 假如聯合運用傳統非選擇性 NSAIDs 及質子泵抑制劑、米索前列醇或雙倍劑量的 H2 受體抑制劑，其對胃腸道的影響與選擇性 COX-2 抑制劑類似。此前的研究已發現多項可能導致服用 NSAIDs 時發生嚴重胃腸道副作用的風險因素，其中包括，年齡 60 歲以上、潰瘍及其并發癥病史、同時服用類固醇激素或抗凝劑、大劑量阿司匹林頓服（325 mg/g）、飲酒、吸煙、大劑量或同時使用 2 種 NSAIDs 藥物，以及潛在幽門螺桿菌感染等等。 傳統觀點認為，NSAIDs 所致的潰瘍多發生于十二指腸后段；新近研究指，NSAIDs 可能導致結腸潰瘍及其并發癥的發生。目前已有人猜想，服用 NSAIDs 可能導致炎癥性腸病（IBD）的發生。但是，研究發現使用選擇性 COX-2 抑制劑不會增加患上 IBD 的風險。前瞻性對照實驗結果表明，沒有證據證明服用非選擇性 NSAIDs 會增加患 IBD 的風險。 3. 用藥建議 （1）NSAIDs 可改善脊柱疼痛、晨僵以及脊柱功能，還能夠改善關節及肌肉起止點疼痛。因此，應將 NSAIDs 作為治療強直性脊柱炎的一線用藥。治療需從最大劑量開始，根據患者反應及耐受程度再作調整。無癥狀的患者不需要使用 NSAIDs。 （2）選擇性與非選擇性 NSAIDs 的療效沒有差別，選擇藥物時主要考慮副作用風險、價格、給藥間隔（給藥次數越小，發生并發癥的機會越大）、個體對藥物的反應以及藥物的相互作用。 （3）夜間疼痛及晨僵的患者可在夜間服用長效制劑。 （4）應該避免同時服用多種 NSAIDs 藥物，因為這樣并不能進一步減輕癥狀，反倒會加重藥物的胃腸道副作用。 （5）心血管系統存在高危因素的患者推薦使用萘普生。 （6）AS 合并 IBD 患者可在 IBD 非活動期服用 NSAIDs。 改變病情的抗風濕藥（DMARDs） 1. 藥物總論 所謂「改變病情的抗風濕藥（DMARDs）」是指在治療風濕病時用于抑制滑膜炎癥及預防器質性損害的一類藥物。但是，目前均未發現任何一種 DMARDs 對強直性脊柱炎起到「改變病情」的作用。 目前對柳氮磺吡啶（SSZ）治療 AS 的效果開展的研究較多，已有兩項薈萃分析說明 SSZ 對 AS 有治療作用。第一項薈萃分析發現，與安慰劑組相比，SSZ 能減輕疼痛、縮短晨僵時間以及降低血沉。另一項薈萃分析表明，對于疾病早期的患者，如果其血沉較高（說明疾病處于活動期）而且病變累及周圍關節，此時使用 SSZ 治療，效果較好。 一項隨機對照試驗結果表明，使用 SSZ 治療的 AS 患者發生急性前葡萄膜炎的程度較輕，頻率較小。研究未發現 SSZ 對指（趾）炎或止點炎有效。 學者們對甲氨蝶呤（MTX）治療 AS 的效果進行了研究。在一項針對 17 名患者、為期 3 年的開放研究中，發現低劑量 MTX 能緩解夜間疼痛、改善全身狀況、降低血沉及 C 反應蛋白水平。此外，患者的 Schober 評分及體前屈距離也有所增加，同時 NSAIDs 的用量也有所減少。另一方面，影像學檢查發現患者在研究進行期間，脊柱及骶髂關節病變未加重。 然而，在另一項開放研究中，研究人員每周給患者皮下注射 MTX 12.5 mg，持續一年，結果并未發現患者的軸性癥狀（如脊柱疼痛、晨僵及脊柱活動等）有改善。但是并未發生前葡萄膜炎，且發生周圍關節炎癥的患者人數大為減少。 近期的一項開放研究中，20 名活躍期 AS 患者每周皮下注射 20 mg MTX，連續 16 周，發現他們在 16 周時的平均 BASDAI 評分與治療前沒有變化，而其余臨床指標及 CRP 水平亦無改善，只發現患者關節腫脹程度略微減輕，但不顯著。 類似的，在一項隨機對照試驗中，研究人員將 MTX 與萘普生及其它藥物進行比較后發現，使用 MTX 的患者與使用安慰劑的患者在多個方面的結果均無差異，其中就包括了周圍關節病變的情況，在 ASAS/EULAR 所給出的指南中也表示，沒有證據表明 MTX 對 AS 有效。 綜合各項權威研究結果，法國用藥指南指出，藥物治療 AS 時（生物治療除外）不推薦使用 SSZ、MTX 及 LEF 治療存在中軸癥狀的患者，但是可以使用 SSZ 治療周圍關節炎癥。ASAS/EULAR 的指南中同樣也表示，沒有證據表明 DMARDs（包括 SSZ 和 MTX）能減輕中軸癥狀，但是可以試著使用 SSZ 來治療周圍關節炎癥。 2. 用藥建議 （1）雖然缺乏證據證明 SSZ 能緩解 AS 所致的中軸癥狀，但是某些醫生仍然依照自己的臨床經驗給僅有中軸癥狀的患者使用 SSZ。 （2）SSZ（每天 2-3 g）可用于存在周圍關節炎癥的患者。但是此藥對指（趾）炎及起止點炎無效。 （3）沒有足夠證據證明 MTX 或 LEF 能緩解 AS 所致的中軸或周圍癥狀。 （4）對于患有急性前葡萄膜炎的患者，應考慮使用 SSZ 治療。 皮質激素 1. 藥物總論 對于使用糖皮質激素治療 AS 的數據很少，雖然缺少對小劑量治療 AS 療效的對照試驗結果，但有專家認為全身應用小劑量或中等劑量給予糖皮質激素不能改善 AS 的癥狀。 但是最近一項小規模隨機對照試驗中，活動期患者兩周內口服大劑量潑尼松后，產生了積極的效果。在該試驗中，對 NSAIDs 不敏感的患者分別分組。他們在兩周內每天分別口服了 20 mg、50 mg 的潑尼松或安慰劑，結果發現每日服用 50 mg 潑尼松的患者與服用安慰劑的患者相比，癥狀有所改善，而每日服用 20 mg 潑尼松的患者則與安慰劑組無異。 除此以外，也有學者給受試者靜脈注射糖皮質激素，發現患者治療后癥狀有所改善。然而法國指南并不推薦給 AS 患者全身使用糖皮質激素，某些特殊情況（如妊娠）下除外。 ASAS/EULAR 指南同樣反對給存在中軸癥狀的 AS 患者全身應用糖皮質激素。盡管缺乏相關對照試驗數據，但是仍可推薦給存在周圍關節炎癥及起止點炎的患者局部注射糖皮質激素。有開放研究評估了在骶髂關節注射糖皮質激素的療效，結果發現患者骶髂關節疼痛明顯改善，在影像學設備引導下注射比盲目注射效果更佳。 2. 用藥建議 （1）應該避免給 AS 患者全身應用糖皮質激素，特殊狀況下（如妊娠等）無法使用其他治療手段者除外。 （2）對于嚴重骶髂關節疼痛，用最大劑量 NSAIDs 治療仍無效的患者，可考慮在影像引導下在骶髂關節注射糖皮質激素。 （3）有頑固性起止點炎、周圍關節炎癥或髖關節炎患者在關節內或者局部注射糖皮質激素后，癥狀可能有所改善。 TNF 抑制劑 1. 藥物總論 自從研究發現 TNF-α與 AS 的發病有關后，TNF 抑制劑用于治療 AS 已取得顯著療效，而且是藥物治療 AS 的一項革命性進步。目前獲準用于治療 AS 的 TNF 抑制劑有英夫利昔單抗（INF）、依那西普（ETA）、阿達木單抗（ADA）以及格里木單抗（GOL）。 （1）英夫利昔單抗（INF） INF 是一種對 TNF-α的人 - 鼠體細胞單克隆抗體，也是首個接受隨機對照試驗測試的治療 AS 的生物制劑。試驗結果表明，INF 能有效減輕患者的中軸及包括起止點炎在內的周圍關節癥狀。此外，本藥還能有效提高患者的生活質量，改善脊柱活動度以及降低 C 反應蛋白水平。 INF 起效迅速，治療 2 周后療效最明顯。據長期隨訪結果，INF 的臨床療效可持續 8 年，而且很安全。另據報道，間斷服用 INF 的患者，90% 會在 36 周內復發，但是其后重新規律服用 INF 后仍能安全有效地控制癥狀。 （2）依那西普（ETA） ETA 是一種二聚體人融合蛋白，系將 2 個人類 p75 TNF 受體通過 IgG1 的 Fc 段相連，能高效地與 TNF 受體及結合淋巴毒素 -α結合。ETA 對中軸及周圍癥狀均有效，能顯著緩解疼痛、減緩疾病進展、改善脊柱功能及活動度、降低 CRP 水平，還能有效治療 AS 所致的關節炎及起止點炎及改善肺功能，其改善周圍關節炎癥的效果優于 SSZ。 對活動期 AS 患者，ETA 的臨床療效能安全地持續 7 年。在此前的試驗中，ETA 的用量為每周 2 次，共 25 mg。但目前臨床上常用的劑量為每周 50 mg。隨機對照試驗表明，大劑量（每周 100 mg 用藥）仍舊安全但不能顯著增加其療效。患者停藥后多會復發，但重新服藥后療效不會減弱。 （3）阿達木單抗（ADA） ADA 是一種完全的人類 TNF-α抗體。推薦用藥劑量為隔周皮下注射，每次 40 mg。隨機對照試驗表明，ADA 能顯著緩解 AS 所致的中軸癥狀、改善脊柱活動度及功能，還能緩解周圍關節炎癥、起止點炎及急性前葡萄膜炎，降低反應蛋白水平、提高患者生活質量。 ADA 的療效能安全地持續 5 年。若患者對常規用藥劑量不敏感，可每周注射 ADA 40 mg。ADA 對患有基礎疾病的患者療效依然良好。 多項研究已經證明 INF 和 ADA 都能治療中重度克羅恩病。此外，在其他傳統藥物治療無效的情況下，INF 和 ADA 仍能緩解中重度急性潰瘍性腸病患者的癥狀。對 AS 合并 IBD 的患者，INF 能顯著降低 IBD 的發作次數，其療效優于安慰劑、ETA 或 ADA。此類患者若服用 ETA，其 IBD 發作頻率與使用安慰劑無異。 臨床上，AAU 多單獨用來治療 AS。為研究 AAU 的療效，學界進行了多項研究，一項薈萃分析指 INF 和 ETA 更能有效預防急性前葡萄膜炎的發作；另一項薈萃分析表明，ETA 比 STZ 更能預防急性前葡萄膜炎。在一項開放研究中，ADA 能減少急性期 AS 患者葡萄膜炎的發生率。另據相關研究，單抗類 TNF 抑制劑預防葡萄膜炎的效果最好。 （4）其他應用 除了能改善 AS 的臨床癥狀外，TNF 抑制劑還能減輕脊柱炎癥。 在一項雙盲對照試驗中，研究人員測試了 INF、ETA、ADA 和 GOL 四種 INF 抑制劑。結果發現，在 12 周時經 MRI 檢查，患者脊柱炎癥減輕了約 50%，而且治療效果能維持至第 104 個星期。但是影像學檢查發現，為期 2 年使用 ETA、INF 和 ADA 的治療并不能減緩 AS 的進展。檢索數據庫后發現，TNF 雖然能減輕 AS 的脊柱炎癥，但是并不能預防 AS 所致的器質性損傷。 因為 TNF-α抑制劑的價格較高，應在 6～12 周時評估 TNF-α抑制劑的效果，當發現無效時不應繼續使用。據法國風濕病學會標準，當患者 BASDAI（10 分制）提高兩分以上時，則認為 TNF 抑制劑治療無效。若按照 ASAS 標準，則要求 BASDAI 的絕對值變動超過 20（100 分制）。 如果患者中途停用一種 TNF-α抑制劑導致副作用，則可選用另一種 TNF-α抑制劑治療。有研究表明，更換了另一種 TNF 抑制劑患者的療效更好，因此，在治療 AS 時，可以允許更換 TNF 藥物。此外，至今未見有不能耐受 TNF-α抑制劑的患者。 2. 用藥建議 （1）TNF 抑制劑能有效緩解中軸癥狀、周圍關節炎癥以及起止點炎。 （2）相較于傳統的藥物，處于活躍期的患者（BASDAI 評分 ≥ 4）更推薦使用 TNF 抑制劑。 （3）存在中軸癥狀的患者若沒用 NSAIDs 禁忌證，應先聯用兩種 NSAIDs 治療，按最大可耐受劑量連續服用 4 周。 （4）存在周圍關節炎癥的 AS 患者，可試著使用 SSZ 治療。 （5）目前的研究不建議同時在使用 INF 或其他 TNF 抑制劑的同時加用 MTX。 （6）各種 TNF 抑制劑的療效基本無異。但是選擇藥物時應根據藥物的安全性及患者的個人情況而定，有腸道疾病的患者首選單抗。 （7）連續使用一種 TNF 抑制劑 12 周無效后，可試用另一種 TNF 抑制劑。 （8）據 MRI 結果，TNF 抑制劑能減輕脊柱炎癥，但不能預防（至少 2 年以后的）器質性損害。 |
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