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張雅慧
第一部分 概述 高血壓（hypertension）是常見的慢性病，以體循環動脈壓升高為主要特點。高血壓的診斷標準定為：收縮壓≥140mmHg (18.64Kpa)，和（或)舒張壓≥90mmHg (12.1Kpa)。高血壓是重要的心腦血管疾病危險因素，動脈血壓的持續升高可以引起靶器官如心臟、腎臟、腦和血管損傷，并導致全身代謝改變。因此還應根據患者的危險因素、靶器官損傷和同時合并的其他疾病進行危險分層。高血壓按照病因可以分為原發性高血壓（essential hypertension）和繼發性高血壓( secondary hypertension)兩大類。通常我們講的高血壓病，是指原發性高血壓，它占整個高血壓中的95％以上。 一、高血壓病的流行病學 在過去的50年，我國曾進行過4次大規模高血壓患病率的人群抽樣調查，結果顯示我國人群高血壓患病率呈明顯上升趨勢。根據2002年調查結果，我國18歲以上成人高血壓患病率為18.8%，按2006年我國人口的數量和結構，估算目前我國約有2億高血壓患者，每10個成年人中就有2人患高血壓，約占全球高血壓總人數的1/5。 高血壓患者知曉率、治療率和控制率是反映高血壓防治的重要指標。我國高血壓患病率逐年增加，但高血壓患者的知曉率、治療率，控制率較低。據2004-2005年我國高血壓調查資料表明：知曉率、治療率、控制率分別是48.4%、38.5%、9.5%，治療者控制率為24%。農村低于城市，男性低于女性，經濟欠發達地區低于較發達地區。不僅發病率高，而且可引起心、腦、腎等器官的并發癥，ＷＨＯ研究指出每年有700多萬人死于高血壓及其并發癥，約占全世界總死亡人數的13%。 二、高血壓病的藥物治療現狀 以往認為，只有在嚴重高血壓患者中，才可以采用低劑量聯合用藥。目前越來越多的證據顯示初始聯合治療可大幅度提高血壓控制率、改善依從性，甚至進一步減少事件，因而這種保守策略已發生改變。當前策略是可早期使用聯合方案，而且不限于低劑量聯合，可以根據具體情況決定是否起始即使用高劑量或者單片復方片劑。 既往的研究已經發現，無論使用何種降壓藥物，單一用藥只在有限的高血壓患者能夠有效降低血壓，多數患者需兩種或以上的藥物達到血壓控制。因此，問題在于是否應當總是以單藥作為初始治療方法，或在何種情況下考慮以聯合用藥作為首選的治療方法。 初始采用單藥治療的明顯優勢在于單一藥物的使用能夠明確反映藥物的效用以及不良反應。其缺點為當單獨使用一種藥物無效或不是十分有效時，找到更加有效而且耐受的藥物來替代當前用藥的過程可能會頗費周折，從而令治療依從性大大下降。而起始采用兩藥聯合治療的優勢在大量的臨床研究中得以體現。一項薈萃40多項研究的分析表明，聯合兩類抗高血壓藥物的降壓幅度超過僅增加單一藥物劑量，在初始血壓水平較高的患者中聯合治療更容易達到血壓的目標值，并且在多次調整藥物的過程中更少打擊患者的治療信心，從而提高治療依從性。近期研究顯示，聯合治療的患者比單藥治療的患者中斷服藥的幾率要低。而聯合用藥的長期優勢在于多種藥物的生理和藥理協同作用，不僅能夠比單藥治更多降低血壓，減少藥物不良反應，甚至帶來更大獲益。 當然，初始就采用多種藥物聯合治療的缺點在于可能其中有某種藥物是無效的，難以被及時發現。 在初始治療過程中，無論單一用藥還是聯合治療，為達到血壓目標值，藥物劑量可適當增加。如果兩種藥物聯合達到足劑量仍不能達到血壓目標值時，可考慮換成另外兩種藥物聯合治療或者加用第三種降壓藥物。但是在難治性高血壓的處理中，要根據具體藥物反應謹慎增加用藥，聯合藥物中明顯無效的或者是效果最小的藥物應該被替換掉，而不是僅僅靠逐漸增加藥物劑量來控制血壓。 三、高血壓病的聯合用藥 目前，高血壓人群的單藥治療控制率較低，多數患者可能需要2種或2種以上的降壓藥物才能控制血壓達標，需聯合治療的患者占高血壓人群的2/3。因此，探討最佳的聯合降壓方案是近年來高血壓臨床實驗關注的一個熱點。 聯合用藥的意義：聯合應用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。許多高血壓患者，為了達到目標血壓水平需要應用≥2種降壓藥物。 聯合用藥的適應癥：2級高血壓和/或伴有多種危險因素、靶器官損害或臨床疾患的高危人群，往往初始治療即需要應用兩種小劑量降壓藥物，如仍不能達到目標水平，可在原藥基礎上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。 聯合用藥的優勢和可能的機制為：①患者對不同降壓藥物的反應不同，小劑量聯合2種或更多藥物，可以通過不同作用機制，協同降壓，提高療效；②聯合用藥可鈍化或平衡某種藥物干預后觸發的反調節機制，增強降壓效果；③聯合小劑量藥物可避免單藥大劑量時產生的劑量依存性不良反應；④小劑量聯合用藥可增加療效而不增加不良反應；⑤聯合用藥還具有單藥治療所不具備的靶器官保護作用。 臨床常用抗高血壓藥可分為兩類：一類是以容量依賴性為主，通過利尿和擴張血管達到降壓的目的，如利尿劑、鈣離子拮抗劑；另一類是腎素－血管緊張素系統（RAS）和交感抑制為主的藥物，如ACEI、ARB、β－受體拮抗劑和α－受體拮抗劑。機制不同的藥物相互聯用是抗高血壓藥物聯用的主流，其既有協同降壓的特點，也可減少單一用藥所引起的不良反應。因此，聯合用藥的基本原則是：①選擇藥代動力學和藥效學上可以互補的藥物；②避免聯合應用降壓原理相近的藥物；③聯合治療應較單藥治療提高療效，加強靶器官保護；④減少抵消不良反應；⑤長效和長效藥物聯合應用；⑥簡化治療方法，盡可能降低費用。
第二部分 高血壓常見藥物、聯合用藥原則及評價 一、臨床常用降壓藥物及其特點 常用降壓藥物包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑和β受體阻滯劑五類(表1)，均可作為降壓治療的初始用藥或長期維持用藥，此外，α受體阻滯劑或其他種類降壓藥有時亦可應用于某些高血壓人群。 1. 鈣通道阻滯劑（CCB） 包括二氫吡啶類鈣拮抗劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑。以二氫吡啶類鈣拮抗劑為基礎的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者腦卒中風險。此類藥物可與其他4類藥聯合應用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴穩定性心絞痛、冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化及周圍血管病患者。常見副作用包括反射性交感神經激活導致心跳加快、面部潮紅、腳踝部水腫、牙齦增生等。二氫吡啶類CCB沒有絕對禁忌癥，但心動過速與心力衰竭患者應慎用，如必須使用，則應慎重選擇特定制劑，如氨氯地平等分子長效藥物。急性冠脈綜合征患者一般不推薦使用短效硝苯地平。 非二氫吡啶類鈣拮抗劑主要包括維拉帕米和地爾硫卓兩種藥物，也可用于降壓治療，常見副作用包括抑制心臟收縮功能和傳導功能，有時也會出現牙齦增生。2-3度房室傳導阻滯、心力衰竭患者，禁止使用。 2. 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI） 作用機理是抑制血管緊張素轉化酶阻斷腎素血管緊張素系統發揮降壓作用。此類藥物對于高血壓患者具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預防作用。ACEI單用降壓作用明確，對糖脂代謝無不良影響。限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效應。尤其適用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、代謝綜合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。最常見不良反應為持續性干咳，多見于用藥初期，癥狀較輕者可堅持服藥，不能耐受者可改用ARB。其他不良反應有低血壓、皮疹，偶見血管神經性水腫及味覺障礙。長期應用有可能導致血鉀升高，應定期監測血鉀和血肌酐水平。禁忌癥為雙側腎動脈狹窄、高鉀血癥及妊娠婦女。 3. 血管緊張素受體拮抗劑（ARB） 作用機理是阻斷血管緊張素Ⅰ型受體發揮降壓作用。ARB可降低高血壓患者心血管事件危險；降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其適用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動預防、糖尿病腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。不良反應少見，偶有腹瀉，長期應用可升高血鉀，應注意監測血鉀及肌酐水平變化。雙側腎動脈狹窄、妊娠婦女、高鉀血癥者禁用。 4. 利尿劑 通過利鈉排水、降低高血容量負荷發揮降壓作用。用于控制血壓的利尿劑主要是噻嗪類利尿劑。在我國，常用的噻嗪類利尿劑主要是氫氯噻嗪和吲達帕胺。此類藥物尤其適用于老年和高齡老年高血壓、單獨收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎藥物之一。 保鉀利尿劑如阿米洛利、醛固酮受體拮抗劑如螺內酯等有時也可用于控制血壓。 5. β受體阻滯劑 主要通過抑制過度激活的交感神經活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發揮降壓作用。比索洛爾對β1受體有較高選擇性，因阻斷β2受體而產生的不良反應較少，既可降低血壓，也可保護靶器官、降低心血管事件風險。β受體阻滯劑尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病心絞痛、慢性心力衰竭、交感神經活性增高以及高動力狀態的高血壓患者。常見的不良反應有疲乏、肢體冷感、激動不安、胃腸不適等，還可能影響糖、脂代謝。高度心臟傳導阻滯、哮喘患者為禁忌癥。慢性阻塞型肺病、運動員、周圍血管病或糖耐量異常者慎用；必要時也可慎重選用高選擇性β受體阻滯劑。長期應用者突然停藥可發生反跳現象，即原有的癥狀加重或出現新的表現，較常見有血壓反跳性升高，伴頭痛、焦慮等，稱之為撤藥綜合征。 6. α受體阻滯劑 不作為一般高血壓治療的首選藥，適用高血壓伴前列腺增生患者，也用于難治性高血壓患者的治療，開始用藥應在入睡前，以防體位性低血壓發生，使用中注意測量坐立位血壓，最好使用控釋制劑。體位性低血壓者禁用。心力衰竭者慎用。 7. 腎素抑制劑 為一類新型降壓藥，其代表藥為阿利吉倫，可顯著降低高血壓患者的血壓水平，但對心腦血管事件的影響尚待大規模臨床試驗的評估。 表1 臨床常用的各種降壓藥
*歐美國家上市，中國未上市；**中國已批準注冊。 此外，根據各類藥物的不同特點及靶器官保護作用，其適應證也略有不同，具體見表2。 表2 常用降壓藥種類的臨床選擇
二、臨床常用聯合降壓策略 降壓機制不同的抗高血壓藥物聯用其降壓作用可能累加、協同或互補；小劑量聯合可減少單一用藥時劑量更大導致的不良反應，并用藥物可鈍化調節，互相限制另一藥物誘導的不良代償；有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并發癥及改善患者依從性與生活質量等諸多優勢，因此是世界各國抗高血壓指南優先推薦的治療方案。但是引發高血壓的機制復雜，且常伴隨其他心腦血管疾病甚至其他臟器病變產生，目前臨床常用抗高血壓藥物達到70余種，每種藥物都有不同的臨床適應癥和不良反應。因此，因人制宜，因病制宜，選擇合適的抗高血壓藥物聯用方案是有效降壓和減少不良反應的關鍵。 （一）兩藥聯合方案 不同降壓藥物聯合治療，可能有不同的獲益或者風險，結合理論和臨床實踐，實際應用中較為優化的聯合方案包含血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）+鈣通道拮抗劑（CCB），ACEI+利尿劑、ARB+CCB、ARB+利尿劑、CCB+利尿劑等組合。這些組合中，除了ARB和CCB的組合（從未在臨床結局研究中系統使用過），其他各種聯合治療方案都至少在一個安慰劑或活性藥物對照試驗中顯示出顯著獲益。在比較同組合的試驗中，上述優化的聯合方案在不同的人群中進行的研究并未發現獲益存在顯著差異。 二藥聯合時，降壓作用機制應具有互補性，因此，具有相加的降壓，并可互相抵消或減輕不良反應。以下對臨床常見的聯合降壓策略進行描述和評價： 1. ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB ACEI/ARB和CCB都可使外周血管阻力減少，因而有協同降壓作用。由于兩者擴張血管的選擇性具有差異，CCB 引起的交感神經活性增加及踝部水腫可被ACEI/ARB抵消，由于CCB有抗心絞痛作用，ACEI/ARB有抑制心肌重構、減少蛋白尿作用，所以這一聯合方案適用于心肌梗死后有心絞痛和糖尿病腎病有蛋白尿的患者。更重要的是，這一聯合方案對血糖和脂質代謝無不良影響。 臨床試驗ACCOMPLISH（收縮期高血壓患者聯合治療避免心血管事件）直接比較ACEI+CCB和ACEI+利尿劑兩種聯合用藥方案，結果發現盡管兩組的血壓差異不大，ACEI+CCB聯合相比ACEI+利尿劑聯合心血管事件的發病率和死亡率的聯合終點更低。其結果一個可能的解釋是RAS系統拮抗劑與CCB聯用能夠更加有效地降低中心動脈壓，但仍有待進一步研究。 2. ACEI（或ARB）+噻嗪類利尿藥 ACEI/ARB通過抑制RAAS而使外周阻力下降，利尿劑可使血容量減少，兩者的療效互補。利尿劑還可以延長ACEI/ARB作用時間，從而使降壓效果更持久平穩。利尿劑引起的RAAS系統激活、血鉀下降、胰島素抵抗和糖耐量異常、血尿酸增高等不良反應可被ACEI/ARB減輕或抵消。 3. 二氫吡啶類CCB+噻嗪類利尿劑 二氫吡啶類CCB主要作用是減少外周阻力，同時也有排鈉作用，與利尿劑的排鈉、減少血容量作用療效互補。兩藥均為臨床常用的抗高血壓藥物，均通過排鈉利尿和擴張外周血管降低血壓，理論上不宜聯用，因此WHO/ISH指南沒有推薦這種聯用方案。但據VALUE研究顯示，CCB聯用利尿劑在心肌梗死發生的風險和腦卒中的危險較ARB聯用利尿劑顯著降低，說明這兩種藥聯用方案有利于心血管的保護。同時，長期采用這種方案有利于提高患者的依從性和時效性，這對于老年人來說是較好的選擇。 4. 二氫吡啶類CCB +β-受體阻滯劑 CCB降壓作用包括：擴張小動脈，減少血管阻力，同時也有排鈉和減少血容量的作用。β-受體阻滯劑通過負性肌力和負性頻率作用減少心臟排出量，兩者合用療效互補。此外CCB可抵消β-受體阻滯劑引起的外周血管阻力增加，而β-受體阻滯劑則可抵消CCB引起的交感神經興奮。β-受體阻滯劑和CCB均具有抗心絞痛作用，所以對并發心絞痛的患者，是一種有效聯合治療方案，然而β受體阻滯劑與CCB的聯合在高血壓患者中獲益的證據較少。 5. β受體阻滯劑+利尿劑 臨床試驗證實，β受體阻滯劑+利尿劑的組合能偶達到較好的降壓效果，降低心血管事件的效果不及ARB+利尿劑聯合及CCB+ACEI聯合，并且在易感個體中似乎會引起更多的糖尿病新發病例。因而可被定義有用但受限（如在糖尿病、代謝綜合征患者中）的聯合方案。 6. 不推薦的兩藥聯合方案 應注意的是，以下情況不宜合用：①作用機制相同的不同種藥物，聯合用藥后療效增加不明顯，而不良反應卻可能明顯增加，如ACEI+ARB。②不良反應可能會疊加的藥物，如β-受體阻滯劑和非二氫吡啶類CCB；保鉀利尿劑和ACEI/ARB等。 表3 高血壓兩藥聯合治療方案的評價
D-CCB.二氫吡啶類鈣通道阻滯劑； （二）多種藥物的合用 1. 三藥聯合的方案：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑﹢ACEI(或ARB)﹢噻嗪類利尿劑組成的聯合方案最為常用。 2. 四藥聯合的方案：在上述三藥聯合基礎上加用第四種藥物如β受體阻滯劑、螺內酯、可樂定或a受體阻滯劑等。 （三）固定劑量的單片復方制劑 在高血壓的治療中，依從性差是血壓控制不佳的重要因素。使用固定劑量的單片復方制劑能夠減少藥片的數量，從而顯著增加患者依從性，有助于更好控制血壓。 目前市場上單片復方制劑中一般由不同作用機制的兩種藥物組成，多數每天口服1次，每次1片，使用方便，改善依從性。我國傳統的固定配比復方制劑包括：復方利血平（復方降壓片）、復方利血平氨苯蝶啶片（降壓0號）和珍菊降壓片等。 新型的固定配比復方制劑包括了兩種藥物不同劑量組合多樣化成品，三種藥物固定劑量復方制劑（通常情況下是由一種RAS系統拮抗劑、一種CCB和一種利尿劑組成），甚至包含調脂藥物他汀及抗血小板藥物阿司匹林的有效性在臨床研究中得到了驗證，從而大大簡化的髙血壓及相關疾病的治療，這類產品的出現一定程度上克服了臨床選擇靈活性差的缺陷。 表7-1-7 固定配比復方制劑
注：降壓藥使用方法詳見SFDA批準的有關藥物的說明書。
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