[教學MDT] 深度剖析：1例復雜乳腺癌轉移病例

　　討論一：患者是否需要進行手術及選擇哪種術式？

　　張夕涼教授：首先，雖然患者腫塊穿刺結果提示為可見癌細胞，但是并沒有具體的病理分型，其次，十年前治療乳腺癌最主要的方法是改良根治手術，因此推斷該患者可能進行了改良根治術，但是現在此類患者可先選擇輔助化療的方案。

　　魯海珍教授：患者細胞學檢測示“可見癌細胞”可能有一定傾向性，如小葉癌還是導管癌？當前的粗針穿刺會更明確。

　　討論二：如果進行手術切除治療，是否可以保乳治療？

　　張夕涼教授：乳腺癌患者是否可以進行保乳手術不僅與腫物的大小有關，而且與患者本身乳房的大小也有關系，最重要的因素是鉬靶、核磁等影像學結果提示病灶為多發還是單發。如果此患者是單發病灶，并且乳房體積足夠大，把腫塊切除后并不影響乳房的外觀，那么是可以行保乳手術的。但是4 cm屬于相對大的腫瘤，對于中國女性來說保乳有難度，如果選擇保乳，需要行新輔助化療。

　　討論三：對于Ⅰa期、HER-2（+）患者術后應該給予哪種術后輔助治療？

　　魯海珍教授：浸潤性導管癌屬于目前病理學分型的浸潤性非特殊型癌的范疇，乳腺癌組織學分級分為Ⅰ級（分化好）、Ⅱ級（中等分化）和Ⅲ級（分化差），主要從以下3個方面進行評估：①腺管成分；②核分級；③核分裂像。腫塊的具體大小是對標本直接測量得到的。除了明確是否有淋巴結受累之外，還應明確是否有脈管、神經受累，目前認為脈管和神經受累對于患者預后有提示意義。免疫組化中ER（-）和PR（-）指染色全陰或著色細胞比例<1%，HER-2（+++）指>10%的腫瘤細胞胞膜均勻強著色。按我院目前分期標準為T1cN0，分子分型為HER-2過表達性。另外，目前還采用Ki-67指數區分luminal分型。

　　馬飛教授：2005年時免疫組化對HER-2檢測全國尚不規范，常發現免疫組化與FISH結果不一致現象，可能與病理標本的存放、處理和使用的檢測試劑都有關系。

　　魯海珍教授：近年我院對病理標本處理進行了規范，目前我院要求離體半小時內分離、固定腫瘤組織，以充分保護腫瘤抗原，確保免疫組化結果的準確性。另外，如果是保留乳頭的手術，需要進行切緣檢測。

　　鄭偉教授：按照2015年最新指南，患者接下來應該進行化療聯合靶向治療，因為患者已經進行了根治術并且淋巴結未累及，所以暫時不考慮放療。

　　蘭波教授：多個大型臨床研究已經證實對于HER-2陽性的乳腺癌患者，在化療基礎上聯合使用曲妥珠單抗可明顯改善患者預后；因此NCCN指南推薦對激素受體陰性、HER-2陽性且腫瘤直徑>1 cm的患者使用輔助化療聯合曲妥珠單抗的靶向治療，化療方案為AC序貫TH或者TCH方案；目前建議曲妥珠單抗使用的時間為1年，研究發現使用2年較使用1年無明顯獲益。

　　討論四：當前條件下晚期一線治療方案如何選擇，聯合化療or聯合化療+曲妥珠單抗，或聯合兩種抗HER-2單抗治療，或手術治療？對于伴有1~3個淋巴結轉移的乳腺癌患者，如何選擇放療時機，考慮哪些因素？

　　房輝教授：目前乳腺癌患者術后輔助放療的明確適應癥是晚期乳腺患者術后病理提示腫塊直徑≥5 cm或轉移淋巴結數目≥4個。本例患者尚未達到嚴格的放療標準。

　　對于伴有1~3個淋巴結轉移的乳腺癌患者，如果合并高危因素，建議進行術后輔助放療，雖然到目前為止并沒有研究表明對伴有1~3個淋巴結轉移的乳腺癌患者進行術后輔助放療能明顯改善此類患者生存，但是一些大型回顧性的分層因素分析顯示伴有1~3個淋巴結轉移同時激素受體三陰性或者HER-2擴增型的乳腺癌患者術后局部復發風險大；其它高危因素包括瘤栓、腫塊直徑≥2 cm、淋巴結轉移數目（伴有1個或2個淋巴結轉移的患者預后明顯差與伴有1個淋巴結轉移的患者）、年齡≤40歲或絕經前、Ki-67指數（代表核增殖指數，值越高代表預后越差）、腫瘤細胞分化程度。因此我們建議對伴有1~3個淋巴結轉移同時合并以上高危因素的乳腺癌患者，改良根治術后進行術后輔助放療。

　　邸立軍教授：轉移淋巴結數目≥4個一定會選擇放療，對于伴有1~3個淋巴結轉移的乳腺癌患者，依據合并的高危因素和患者意愿決定是否放療。是合并其中任意1個還是多個高危因素才建議進行術后輔助放療？

　　房輝教授：隨著合并高危因素的增多，患者復發的風險會越來越大。我院回顧性分析顯示高危因素增加1個，復發率約升高5%，高危因素越多，復發率越高，所以建議只要合并其中任意一種高危因素即可給予術后輔助放療。

　　提問：如果該患者無腋窩淋巴結轉移，是否考慮放療？

　　房輝教授：回顧性分析報道，低危、T1~T2N0患者改良根治術后復發風險一般為5%左右，總體較低。但分層后伴有其它因素的患者復發風險是否更高，這種情況也可能存在，但目前尚未作為放療指征。本例患者腫塊<5 cm，尚未達到放療指征，因此，不建議放療。

　　提問：①現今保乳術越來越多，如有前哨淋巴結轉移或術后病理檢測為ITC（孤立腫瘤細胞）或微轉移（MI），由于這些患者不再進行腋窩淋巴結清掃，那么是否進一步放療？②如果淋巴結累及≤3個或內乳淋巴結受累的放療照射野的選擇？

　　房輝教授：國外研究曾經報道將伴有1個前哨淋巴結轉移或微轉移的保乳術后的乳腺癌患者隨機分成兩組，一組給予腋窩清掃術，另一組給予全乳腺保乳放療，結果顯示兩組患者的復發率和總生存率均無明顯差別。另外一個著名的研究是將伴有1~2個前哨淋巴結轉移的乳腺癌患者隨機分成兩組，一組給予腋窩清掃術，另一組術后給予乳腺+腋窩區域放療，結果顯示兩組患者的復發率和總生存率均無明顯差別。所以臨床上對于有1個前哨淋巴結轉移的乳腺癌患者，我們建議給予術后輔助放療，不僅可以達到和腋窩淋巴結清掃一樣的治療效果，而且不良反應明顯減少，不產生上肢關節功能障礙、上肢水腫等腋窩淋巴結清掃術后較易出現的副反應。

　　目前對于內乳淋巴結放療的問題存在較大爭議，一個比較著名的研究將入組患者分為兩組，一組術后行乳腺或者胸壁照射，另一組術后行乳腺+內乳+鎖骨上照射或者胸壁+內乳+鎖骨上照射，結果顯示后者總生存率明顯高于前者，但是不能判斷這種獲益是歸因于內乳照射還是鎖骨上照射。一項法國的隨機研究將具有高危因素（腋窩淋巴結轉移或者腫塊位于內象限）保乳術后患者分為兩組，一組行乳腺區域放療，另一組行乳腺+內乳區放療，結果顯示兩組患者療效無明顯差異。關于內乳區照射的副反應方面，因為內乳區距離心臟較近，所以內乳區放療會對心臟產生毒性影響，而且這種毒性反應會隨著照射劑量的增加而增大，影響患者的遠期生存質量和預后。所以除非患者有明確內乳區淋巴結轉移，不將內乳區作為常規照射區域。

　　問題：對于此類晚期乳腺癌患者，如何選擇治療方案（聯合化療or聯合化療+靶向治療or手術治療）？

　　觀點：目前的醫療條件可選擇曲妥珠單抗+帕托珠單抗雙靶聯治療；2008年當時的條件患者可以選擇聯合化療+曲妥珠單抗的治療方法。

　　蘭波教授：CLEOPATRA研究將HER-2陽性、轉移性乳腺癌患者隨機分為兩組，一組給予多西他賽+曲妥珠單抗+安慰劑方案化療，另一組給予多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案化療，結果顯示雙抗治療組的PFS和OS均優于單抗治療組，可以使患者中位PFS和中位OS分別延長6.3個月和15.7個月。所以，對于HER-2陽性、轉移性的乳腺癌患者，如果經濟條件允許，建議使用雙抗治療。

　　討論五：對于HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者，給予聯合化療+靶向治療后獲得了較好的療效，接下來如何選擇治療方案（停藥or單藥維持化療or單藥維持化療+靶向藥物維持治療）？

　　陳玉卿教授：對于晚期腫瘤或放化療所致手足綜合征患者，可以建議配合中藥治療，以達到提高免疫力、扶正祛邪的目的，而且可以在一定程度上降低放化療的副反應。手足綜合征也可以配合一些中草藥治療。

　　觀點1：如果拋去經濟問題不考慮，如用藥10個周期患者身體無嚴重反應而僅是手足綜合征可選擇單藥化療+曲妥珠單抗治療。

　　觀點2：在當時條件下，患者的初治方案較為合理也是有效的。現在還可以選擇兩個抗HER-2單抗聯合的方案。聯合用藥10周后面臨的問題是如何維持治療，如果患者條件允許可以繼續應用抗HER-2治療，可將停用毒性較大的多西他賽，在手足綜合征控制較好情況下可以使用卡培他濱+曲妥珠單抗繼續維持。

　　抗HER-2治療的療程，對于早期乳腺癌患者，建議抗HER-2使用一年；對于晚期、復發的乳腺癌患者， ABC3會議上專家討論的結果也認為抗HER-2治療疾病緩解時可以停藥一段時間，但用藥時間并沒有明確定論。

　　馬飛教授：對于晚期乳腺癌尚無統一的治療推薦。曾經有一例多線治療后肝轉移的患者，用曲妥珠單抗治療療效達到CR。2002年時并無三周一次的給藥方法，患者每周一次給藥治療9年，療效一直維持在CR，9年后發生進展。臨床實踐中常遇到的問題是因為經濟條件和不良反應導致治療終止。

　　選擇一線治療方案時要考慮的因素包括病理類型、既往治療、既往輔助治療所用藥物等。乳腺癌晚期至進展維持治療的理念已得到共識，選擇一線治療時需考慮如何維持。本例患者ER（-）、PR（-）、HER-2（+），用曲妥珠單抗聯合化療的方案，指南推薦紫杉類、長春瑞濱、卡培他濱，或卡培他濱單藥治療，而臨床選擇時需要有更多的考慮。紫杉類和氟尿嘧啶間有療效促進作用，紫杉類通過上調TP酶促進卡培他濱的療效。曲妥珠單抗聯合化療有疊加、促進作用，但臨床前研究也發現氟尿嘧啶對曲妥珠單抗的作用有抵消，目前推薦聯合紫杉類，但臨床實踐也發現卡培他濱無抵消作用。因此，雖然都是化療藥物，但臨床應用時可表現出不同的特點。

　　對于本例患者，在制定一線治療方案時即考慮了后期治療問題。如果經濟條件允許應該使用曲妥珠單抗維持，否則靜脈化療維持可能也有困難。本例加入卡培他濱的目的即是考慮，在患者經濟條件不允許時也可以以卡培他濱單藥維持治療。

　　蘭波教授：對于初治的晚期乳腺癌患者，給予一線化療方案治療4~6個周期后，如果患者獲益（達到CR或PR或SD），之后可以選擇高效、低毒、給藥方便的化療藥物作為維持治療直到患者疾病出現進展。2010年ESMO會議報告一項對轉移性乳腺癌的meta分析（Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.）顯示延長化療方案的使用時間可以明顯改善患者的PFS和總生存率。那么，究竟哪種藥物可作為維持治療的而藥物呢？目前乳腺癌的一線治療藥物有五大類：卡培他濱、長春瑞濱、紫杉類藥物、蒽環類藥物和吉西他濱，雖然這五種藥物單藥治療乳腺癌均有效，但是從長期使用的安全性方面考慮可以剔除蒽環類（心臟、血液系統毒性）、紫杉類和長春瑞濱（外周神經、血液系統毒性），卡培他濱不僅不良反應較少，而且有口服給藥劑型，所以選擇卡培他濱最為合適。

　　討論六：對于HER-2陽性、轉移/復發的乳腺癌患者，給予多種聯合化療+靶向治療，療效不佳的可能原因有哪些？如何選擇其他治療方案？

　　觀點1：確定取組織病理檢測是否可行，然后進行個體化治療。

　　觀點2：無法取到組織時，目前的條件可以嘗試取循環腫瘤細胞（CTC）或循環腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測了解是否有耐藥。

　　觀點3：CTC、ctDNA液態活檢與臨床的吻合度有待進一步驗證。2010年時再次取活檢的方法尚未廣泛應用。宋三泰教授曾指出不要放過對任何患者進行內分泌治療的機會，此患者一直在應用化療，從未嘗試內分泌治療。對ER（-）、PR（-）轉移的患者，在無方案可用時，有可能內分泌治療也是一種選擇。其原因尚不清楚。

　　觀點4：乳腺癌患者液態活檢檢出率較高，但是很難找到可以體外增殖的干細胞。那么，大約取多少細胞后可通過免疫組化檢測到細胞膜上ER、PR的陽性表達？或者瘤細胞崩解時，游離ctDNA是否可預測ER、PR的情況？

　　觀點5：瘤細胞崩解時病理不易做。

　　觀點6：用CTC檢測受體表達，單細胞也可用細胞免疫組化、RNA雜交檢測。目前存在的問題是檢測到的每個細胞ER、PR表達狀態不同，用于判斷患者的臨床狀態存在困難；在指導臨床治療如內分泌治療、抗HER-2治療時，沒有確定的標準進行判定。

　　蘭波教授：患者于2011年8月行左肺下葉病灶粗針穿刺活檢術，病理回報：低分化腺癌，免疫組化：ER（+++）、PR（+++）、HER-2（-），和原發灶完全不同，考慮為Lumina型乳腺癌。

　　魯海珍教授：免疫組化鑒別是否肺原發癌病史很重要。如果ER、PR陽性，免疫組化TGF等肺癌標記物顯示陰性，而GCPFp-15等乳腺癌標記物顯示陽性，可以支持左下肺病灶為乳腺癌轉移癌。單純形態學方面，肺原位腺癌和乳腺轉移癌的細胞形態本身有較大差異，前者周邊可以出現沿肺泡生長的附壁結構。本例患者乳腺癌原發灶病理顯示導管癌Ⅰ~Ⅱ級，說明腺管形態明顯，而肺低分化腺癌腺管形態不明顯。如果單純孤立結節，病灶周邊沒有附壁結構等形態學改變則很難鑒別。因此，有必要進行免疫組化檢測。

　　問題：假如在復發當時活檢就得到此病理結果，化療同時是否還加用抗HER-2治療？

　　蘭波教授：患者在第一次疾病復發、進展時，給予聯合化療+抗HER-2治療，使疾病在近兩年的時間內得到控制，說明化療或者抗HER-2治療使患者獲益；推測患者肺內病灶可能存在異質性，即HER-2陽性細胞和HER-2陰性細胞同時存在。

　　觀點1：文獻回顧發現，受體類型發生改變的概率并不低，有1/4的患者在疾病發展過程中可能存在ER、PR類型的改變，而HER-2類型的改變相對較少，大約只有10%左右的發生率。但是，對于已經有轉移病灶的晚期腫瘤患者，轉移病灶的穿刺結果不一定能代表整體病灶的情況，惡性程度高的細胞更容易轉移，這就可以解釋為什么患者初次手術病理結果為分化較好的Ⅰ~Ⅱ級，而轉移病灶穿刺結果卻為低分化腺癌。而且，理論上來說，HER-2陽性細胞的惡性程度明顯高于HER-2陰性細胞，即HER-2陽性細胞轉移的概率更高，所以，我建議繼續給予針對原發灶的抗HER-2治療。

　　觀點2：目前，對于復發/轉移的患者，建議對復發病灶或者轉移病灶再次活檢，如果活檢結果和原發病灶病例結果一致，治療方案的制定不會存在太大爭議；如果活檢結果和原發病灶病例結果不一致，應該以哪一個病灶的結果作為診斷來繼續治療？多數專家認為應該以復發病灶的檢測結果作為繼續治療的依據，至少一線治療方案可以這樣選擇。結合此患者，可以首先給予聯合化療，如果效果欠佳，再考慮給予針對原發病灶的抗HER-2治療。

　　討論七：此時的治療有哪些（內分治療or聯合化療or針對肝臟病灶的局部治療）？

圖1 肝轉移病灶

　　鄭偉教授：根據轉移病灶的穿刺結果，建議給予藥物去勢聯合三苯氧胺的內分泌治療。同時，以往也發現對于ER（-）、PR（-）者給予三苯氧胺或甲地孕酮治療，約8%患者有效，可能就是因為有一部分細胞克隆是HER-2陽性，因此，建議同時給予抗HER-2治療。

　　馬飛教授：患者當時全身狀態穩定，但頸部淋巴結腫大，對于轉移性的晚期患者，局部進展后的放療選擇有哪些？

　　房輝教授：對于已經有廣泛遠處轉移的晚期腫瘤患者，不建議放療。但是，如果患者經過化療后全身病灶達到穩定，僅某個部位對化療反應不好，并且患者一般情況尚可，可以給予姑息放療，此時給予放療的目的是減輕患者局部的臨床癥狀，但對患者的生存并沒有明顯改善。

　　本例患者肝內出現新發、多發病變，說明全身病變處于活躍進展期，這種情況下不能給予肝臟放療。事實上，放療對肝轉移癌效果很好，但本例患者不適合局部放療，應該以全身內科治療為主。待病情穩定、肝臟病變由多個縮小為1~3個，且病變不大時可以考慮放療。

　　邸立軍教授：患者肺部轉移病灶病理提示ER（-）、PR（-），給予內分泌治療后疾病穩定近1年，之后出現肝臟的多發轉移。這種情況局部治療不是首選，化療方案用過多個（針對肺轉移癌），因此，最好能夠穿刺活檢。由于已從一線內分泌治療獲益，可以嘗試給予二線內分泌治療，即在藥物去勢的基礎上聯合AI類，或依維莫司，或氟維思群。如患者能夠接受手術去勢也可以考慮。

　　討論八：此時應該給予單藥維持or暫停化療后給予針對肝臟病灶的局部處理，例如放療、介入？觀點：可以考慮在維持化療的基礎上，給予肝臟的局部放療（立體定向放療）。以往也發現對局部大的病灶放療后，在沒有化療或靶向治療配合情況下其他小的或微轉移病灶也可能縮小或消失。

　　房輝教授：CT報告提示肝臟病灶明顯好轉，僅存一個大小約1.1cm的病灶，同時肺部病灶較穩定，如果肝功能達到A級，可以給予肝臟的局部放療。

　　蘭波教授：給予紫杉醇單藥治療2個周期后疾病進展，患者由于其他原因放棄繼續治療，3個月后患者去世。

圖2 三次病理免疫組化

　　A1-3：原發灶ER,PR,HER2免疫組化

　　B1-3：肺轉移灶ER,PR,HER2免疫組化

　　C1-3：肝轉移灶ER,PR,HER2免疫組化

　　蘭波教授：國際上有較多關于乳腺癌激素受體變化的研究。2004年，Franco A等人發表在JCO的meta分析顯示乳腺癌患者原發灶和轉移灶ER和PR的變化率高達29%和27%；2012年瑞典學者Linda等在JCO報道原發灶和轉移灶ER和PR的變化率約30%~40%，HER-2變化率略大于10%。因此，NCCN指南指出對于復發/轉移的乳腺癌患者，建議重新活檢，以獲得最新的免疫組化結果。而出現這種變化的原因，考慮與腫瘤生物學性質改變、腫瘤異質性、治療對細胞系的選擇、檢測手段的誤差有關。

　　回顧患者病史，患者于2005年行改良根治術+術后輔助化療，DFS達到3年；2008年底使用一線化療方案維持治療約1.5年，之后一直聯合化療效果不好；2011年7月給予重新活檢，根據免疫組化結果選擇內分泌治療，SD一年余；之后發生肝轉移，重新穿刺活檢根據IHC改變選擇三陰性乳腺癌治療方案紫杉醇+卡培他濱患者亦得到明顯獲益。

　　根據以上治療經過得到兩點體會：①如果患者出現新發病灶，在條件允許時應該給予活檢，在最新病理結果指導下給予治療；②如果出現單一的轉移病灶，在全身治療使患者病情得到控制的前提下，可與外科或放療科進行多學科的協作，加強局部控制。但對于肺和肝的多發轉移治療選擇不夠多。

　　馬飛教授：首先，本例乳腺癌是一種異質性很顯著的腫瘤，對臨床治療影響很大。異質性強的腫瘤總體預后不好，甚至可轉變為luminal型。本例患者一線內分泌治療1年，二線治療無效，其后轉變為三陰性乳腺癌，用含鉑方案治療疾病也有進展，因此，本例乳腺癌與傳統的三陰性乳腺癌不同。這種轉變來的異質性明顯的腫瘤整體預后不好。由其他腫瘤研究獲知，異質性強、突變多的腫瘤免疫原性較強，未來免疫治療可能會有突破。

　　第二，對于轉移的乳腺癌患者應盡量取組織活檢，有助于應用精準治療。對無法活檢者，細胞生物學技術如液態活檢包括CTC、ctDNA檢測可能進一步推動臨床實踐。

　　第三，對于晚期乳腺癌治療目前沒有金標準，因此，指南最多推薦至一線治療。這種情況下，臨床工作中需要全面考慮；目前強調精準醫療，但臨床經驗也不容忽視，尤其是當臨床與檢測結果不符時。未來，包括乳腺癌在內的晚期腫瘤，將循證醫學、精準醫學、臨床經驗三方面相結合對臨床工作很重要。