中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物治療

2016年執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育

第一部分 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物治療

山東大學(xué)藥學(xué)院 張慶柱

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病（central nervous system degenerative disorders）是一類以特定腦區(qū)神經(jīng)元退化和不可逆性丟失為特征的病變，包括帕金森病（Parkinson's disease，PD）、阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD，老年癡呆癥）、亨廷頓病（Huntington's disease, HD）和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。盡管各自的臨床和神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)截然不同，但共同的基本特征是相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能上的神經(jīng)退行性變。目前的藥物治療只是緩解癥狀，并不能從根本上改變病程。四種疾病中，對(duì)癥治療效果最好的是帕金森病，有多種藥物可供選用，能夠延長病人的生命和改善功能；而其余三種疾病尚缺乏令人滿意的治療藥物。本章介紹帕金森病和阿爾茨默病的藥物治療。

【帕金森病】

一、病因與發(fā)病機(jī)制

多巴胺學(xué)說認(rèn)為，帕金森病的發(fā)病機(jī)制與缺乏中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺有關(guān)。主要病變區(qū)在黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)通路。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的纖維通過黑質(zhì)-紋狀體束作用于紋狀體（殼核和尾狀核細(xì)胞），對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用，尾核中的膽堿能神經(jīng)元?jiǎng)t發(fā)揮興奮作用。帕金森病患者多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元變性（黑色素細(xì)胞缺失達(dá)70%~80%），而興奮性膽堿能神經(jīng)元功能相對(duì)亢進(jìn)，造成多巴胺能神經(jīng)功能和膽堿能神經(jīng)功能失衡，因而產(chǎn)生震顫麻痹的一系列癥狀。

新近提出氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說，認(rèn)為DA在代謝過程中產(chǎn)生H₂O₂和O₂，在黑質(zhì)部位Fe³⁺催化下生成·O^-₂和·OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。

二、臨床表現(xiàn)

帕金森病又稱震顫麻痹，是一種慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾患，絕大多數(shù)發(fā)生于老年人。臨床主要癥狀為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重者伴記憶障礙和癡呆等癥狀，如不及時(shí)治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重。老年性血管硬化、病毒性腦炎、一氧化碳中毒、腦外傷及抗精神病藥物等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征。

三、主要治療藥物

帕金森病的藥物治療主要分兩個(gè)方面，一是用擬多巴胺類藥物補(bǔ)充腦內(nèi)DA的不足，提高DA能神經(jīng)功能；二是用中樞性抗膽堿藥物對(duì)抗膽堿能神經(jīng)，降低膽堿能神經(jīng)興奮功能。因此常用藥物有擬多巴胺類藥和中樞性抗膽堿藥兩大類。

（一）復(fù)方左旋多巴

目前常用的有芐絲肼左旋多巴（levodopa and benserazide）、卡比多巴（a甲基多巴肼，α-methyldopahydrazine）左旋多巴（carbidopa and levodopa）。芐絲肼左旋多巴是將芐絲肼與左旋多巴（L-dopa）按1:4劑量合用，組成的復(fù)方制劑稱美多巴（madopar）片；卡比多巴左旋多巴是將卡比多巴與左旋多巴按1:10的劑量合用，組成的復(fù)方制劑稱為信尼麥（sinemet）片。

多巴胺本身不能通過血腦屏障，左旋多巴是多巴胺生物合成的中間產(chǎn)物，可以通過血腦屏障，在腦內(nèi)芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下生成多巴胺，因此左旋多巴被用作前藥來增加多巴胺水平。給藥后，左旋多巴在腦外組織中發(fā)生快速脫羧反應(yīng)生成多巴胺，使得大多數(shù)左旋多巴不能到達(dá)基底神經(jīng)節(jié)，而外周產(chǎn)生的多巴胺常會(huì)引起諸多不良反應(yīng)。外周脫羧酶抑制劑芐絲肼或卡比多巴不易通過血腦屏障，可以抑制左旋多巴在腦外組織中的脫羧反應(yīng)，使左旋多巴在外周生成多巴胺減少，而透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)生成多巴胺增多，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周不良反應(yīng)，因此是十分合理與必要的聯(lián)合用藥。

大約75%的病人對(duì)該類藥物有效，作用特點(diǎn)為：①療效與黑質(zhì)紋狀體病損程度相關(guān)，輕癥病人和較年輕患者療效好，重癥和年老體弱者療效較差。這是因后者病變嚴(yán)重，殘存DA能神經(jīng)元較少，攝取和儲(chǔ)存DA能力差，故療效較差。②對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好，改善肌肉震顫癥狀療效差。③起效慢，一般在用藥2~3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1～6個(gè)月以上才獲得最大療效，但療效持久，且隨用藥時(shí)間延長而遞增。

該類制劑的不良反應(yīng)都是由于左旋多巴在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA所致。①胃腸道反應(yīng)：治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和食欲不振等，與DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D₂受體有關(guān)，繼續(xù)用藥，該反應(yīng)可消失。還可引起腹氣脹、腹痛、腹瀉等，飯后服藥或放慢劑量遞增速度癥狀可減輕。偶見消化道潰瘍出血或穿孔。②心血管反應(yīng)：治療初期約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)患者有頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。由于多巴胺對(duì)b受體有激動(dòng)作用，因此，一些病人可出現(xiàn)心動(dòng)過速、心絞痛和心律失常等。③精神癥狀：出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢(mèng)、幻覺、夜間譫妄和精神錯(cuò)亂等，需減量或更用其它抗震顫麻痹藥。④不自主的異常運(yùn)動(dòng)：長期用藥高齡患者出現(xiàn)頭頸前后、左右不規(guī)則扭動(dòng)、皺眉、張口、咬牙、伸舌等多種頭面部不自主運(yùn)動(dòng)，年輕患者出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動(dòng)，與黑質(zhì)-紋狀體變性引起脫神經(jīng)過敏及服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度過高有關(guān)。另外，表現(xiàn)“開-關(guān)現(xiàn)象”，大多數(shù)發(fā)生于持續(xù)服藥1年以上，突然發(fā)生短暫少動(dòng)（關(guān)狀態(tài)），持續(xù)10min至數(shù)小時(shí)后又突然自然恢復(fù)（開狀態(tài)），可數(shù)天發(fā)作1次，也可一日發(fā)作數(shù)次。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。

藥物相互作用包括：①維生素B₆是多巴脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉(zhuǎn)化成多巴胺，使DA的療效降低，外周不良反應(yīng)增強(qiáng)。禁與維生素B₆合用。②利血平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中多巴胺，故降低左旋多巴療效，兩者也不宜合用。③抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，除降低左旋多巴療效外，還可引起帕金森綜合征。

（二）多巴胺受體激動(dòng)劑

該類藥物通過興奮紋狀體的多巴胺受體（dopamine receptor，DR）來減輕患者的運(yùn)動(dòng)障礙，對(duì)震顫為主要癥狀的帕金森病人有較好療效。目前大多推崇非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型PD患者的病程初期。這類長半衰期制劑包括吡貝地爾（piribedil）緩釋劑和普拉克索（pramipexole），能避免對(duì)紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。其中普拉克索既可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)也可改善抑郁癥狀。

DR激動(dòng)劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)等）的發(fā)生率較高。臨床用藥應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而較少出現(xiàn)副作用為止。

（三）單胺氧化酶B型（monoamine oxidase type B，MAO-B）抑制劑

抑制多巴胺的重?cái)z取及突觸前受體，促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺的功能。主要有司來吉蘭（selegiline）和雷沙吉蘭（rasagiline）。

（四）兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）抑制劑

主要有恩他卡朋（entacapone）和托卡朋（tolcapone），是一類可逆、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑，與左旋多巴合用，可以減少左旋多巴代謝為3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴生物利用度以及腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量增加。

恩他卡朋雙多巴片為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑，按左旋多巴劑量不同可分成４種劑型。在PD早期首選左旋多巴＋COMT抑制劑，不僅可以改善癥狀，而且有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生；在疾病中晚期，如果應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時(shí)，可以添加恩托卡朋或托卡朋治療而達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的目的。

（五）金剛烷胺（amantadine）

該藥可促使紋狀體中殘存的DA能神經(jīng)元釋放DA，并抑制DA再攝取，且有直接激動(dòng)DA受體及較弱的抗膽堿作用，對(duì)PD患者的少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫及異動(dòng)癥均有改善作用。見效快，持續(xù)時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。長期用藥后，常見下肢皮膚網(wǎng)狀青斑，可能與兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮有關(guān)。另外，每日劑量超過300mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。偶致驚厥，故癲癇患者禁用。

（六）中樞性抗膽堿藥

本類藥物可阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，其療效不如左旋多巴。主要適用于：①輕癥患者；②不能耐受或禁用左旋多巴的患者；③與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；④治療抗精神病藥引起的帕金森綜合征。

代表藥物是苯海索（benzhexol，安坦，artane），外周抗膽堿作用弱（僅為阿托品1/10～1/2），抗震顫療效好，但改善僵直及動(dòng)作遲緩較差。不良反應(yīng)與阿托品相似但較輕，有口干、散瞳、視力模糊、尿潴留、便秘等副作用。偶見精神紊亂、激動(dòng)、譫妄和幻覺等。青光眼和前列腺肥大者慎用或禁用。

四、選藥原則

（一）早發(fā)型（＜65歲）不伴有智能減退的患者

可有如下選擇：①非麥角類DR激動(dòng)劑普拉克索、吡貝地爾等；②MAO-B抑制劑司來吉蘭；③金剛烷胺；④復(fù)方左旋多巴有芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴；⑤復(fù)方左旋多巴＋COMT抑制劑恩他卡朋。

首選藥物需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。美國、歐洲治療指南的首選方案是①、②或⑤；若患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選方案③；若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案④或⑤；也可在小劑量應(yīng)用方案①、②或③時(shí)，同時(shí)小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案④。對(duì)于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用中樞抗膽堿藥苯海索。

（二）晚發(fā)型（＞65歲）或伴智能減退的患者

一般首選復(fù)方左旋多巴治療，如癥狀加重，療效減退時(shí)可添加DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。盡量不用抗膽堿藥物，尤其針對(duì)老年男性患者，因其具有較多的副作用。

癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥是晚期患者藥物治療中最棘手的副作用，處理措施包括調(diào)整藥物劑量、用法和手術(shù)治療（主要是腦深部電刺激術(shù)）。

五、用藥注意事項(xiàng)

1．左旋多巴治療應(yīng)從小量起始，逐步加量，維持量應(yīng)盡量小。含左旋多巴制劑需餐前1h或餐后1.5h服藥。復(fù)方左旋多巴常釋劑起效快，而控釋劑維持時(shí)間相對(duì)長，但起效慢、生物利用度低，在使用時(shí)，尤其是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時(shí)需加以注意。卡比多巴左旋多巴控釋片可以從刻痕處掰開，但不能咀嚼或研碎服用。因飲食中的蛋白質(zhì)可減少左旋多巴吸收，降低療效，應(yīng)注意低蛋白飲食。

2. 非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）不能與左旋多巴同時(shí)服用，在使用左旋多巴制劑前至少兩周，必須停止使用MAOI。司來吉蘭（常釋劑）的用法為每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠。由于氟西汀及其代謝產(chǎn)物的半衰期較長，停藥最少五周后才可服用司來吉蘭；而司來吉蘭及其代謝產(chǎn)物半衰期短，停藥兩周后即可服用氟西汀。雷沙吉蘭每日1次，早晨服用。

3．吡貝地爾緩釋片應(yīng)于進(jìn)餐結(jié)束時(shí)用半杯水吞服，不要咀嚼或研碎服用。普拉克索停止使用時(shí)，應(yīng)以每天減少0.75mg的速度逐漸停止應(yīng)用，直到日劑量降至0.75mg。此后，應(yīng)每天減少0.375mg。

4. 恩托卡朋服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，需與復(fù)方左旋多巴同服，單用無效。托卡朋每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6h可以單用。

5. 金剛烷胺末次應(yīng)在下午４時(shí)前服用。

六、患者教育

1．多食富含纖維素和易消化的食物，多吃新鮮蔬菜、水果，多飲水，多食含酪氨酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻等，可促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺的合成。適當(dāng)控制脂肪攝入，蛋白質(zhì)飲食不可過量。高蛋白飲食可降低左旋多巴的療效。

2．進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)或運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，如健身操、太極拳、慢跑等運(yùn)動(dòng)，進(jìn)行語言障礙訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、姿勢(shì)平衡訓(xùn)練等。若能每日?qǐng)?jiān)持，則有助于提高患者的生活自理能力，改善運(yùn)動(dòng)、平衡和協(xié)調(diào)功能，并能延長藥物的有效期。可以主動(dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體等可能有益。此外，保持樂觀心情也是延緩帕金森病進(jìn)展的重要途徑，過分擔(dān)憂不利于帕金森病治療。

【老年癡呆癥】

老年性癡呆（senior dementia）可分為阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、血管性癡呆和二者并存的混合型癡呆。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前世界上老年性癡呆的發(fā)病率每年男性為30.5/1000，婦女為48.2/1000 (Bachman 1992)。老年性癡呆中大約有70%為阿爾茨默病。

一、病因與發(fā)病機(jī)制

AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征為大腦萎縮、腦組織內(nèi)以β淀粉樣蛋白（β-Amyloid，βA）為核心成分的老年斑、微管相關(guān)蛋白（Tau蛋白，τ蛋白）過度磷酸化所致的神經(jīng)干纖維纏結(jié)、以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的基底前腦膽堿能神經(jīng)功能障礙。AD的發(fā)病，除涉及相關(guān)基因外，自由基損傷和βA在腦實(shí)質(zhì)中沉積是主要原因。

二、臨床表現(xiàn)

AD一般在老年前期和老年期起病，起病隱襲，早期不易被發(fā)現(xiàn)，病情逐漸進(jìn)展。主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能下降，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。

三、主要治療藥物

（一）膽堿酯酶抑制劑

中樞一些部位膽堿能功能不足在AD的發(fā)病中占有一定地位，膽堿酯酶抑制劑通過增加突觸間隙乙酰膽堿含量，改善癡呆的認(rèn)知功能，是目前治療輕、中度AD的一線藥物，包括多奈哌齊（donepezil）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加蘭他敏（galanthamine）和石杉?jí)A甲（huperzine A）。此類藥物增強(qiáng)乙酰膽堿功能，對(duì)于心絞痛及心動(dòng)過緩、嚴(yán)重哮喘或肺功能障礙、重度肝腎損害、機(jī)械性腸梗阻、尿路阻塞或膀胱術(shù)后恢復(fù)期患者禁用。

1. 多奈哌齊：為選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，無明顯肝臟毒性，半衰期長，用于輕中度AD癥狀的治療，每日服用一次即可。起始劑量5mg，1次/d，服用4周后可增至l0mg，1次/d，晚上睡前服用。如患者有失眠等睡眠障礙，也可改為早餐前服用。對(duì)于腎功能不全的患者，多奈哌齊的清除不受影響，故服用方法與正常人相似。對(duì)于輕至中度肝功能不全患者，由于其穩(wěn)態(tài)濃度有增高現(xiàn)象，建議根據(jù)個(gè)體耐受度適當(dāng)調(diào)整劑量。常見不良反應(yīng)有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。

2. 卡巴拉汀：為乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑，可以改善膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，并減慢β淀粉樣前體蛋白（APP）片段的形成，用于輕、中度AD患者的治療。需要與食物同服，吸收迅速而完全，約1小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率約40%，易于通過血腦屏障。藥動(dòng)學(xué)是非線性的，代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄。肝腎功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)變化對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度均無影響，故不需要調(diào)整劑量。起始劑量為1.5mg，2次/d；服用至少4周對(duì)此劑量耐受良好，可增至3mg，2次/d；最大推薦劑量為12mg/日。最常見胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心和嘔吐，特別是在加量期。女性患者更易于出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和體重下降。

3. 加蘭他敏：為一種選擇性、競(jìng)爭性及可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，用于治療輕、中度AD。口服吸收快，1小時(shí)左右達(dá)峰濃度，終末半衰期大約為8.22±1.62小時(shí)，與食物同服，吸收速度減慢，但總吸收量不受影響。本品可透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度為血漿濃度的3倍，主要由腎臟排出體外。起始劑量為5mg，2次/d，1周后可改為一次10mg，2次/d，餐后服用。治療過程中保證足夠液體攝入。治療初期有惡心、嘔吐及腹瀉等不不良反應(yīng)，可逐漸消失。

4. 石杉?jí)A甲：是我國從石杉科植物千層塔中提取的生物堿，對(duì)乙酰膽堿酯酶具有選擇性抑制作用，可顯著改善記憶和認(rèn)知功能，可用于各型AD治療。口服后吸收迅速，生物利用度為96.9%，易通過血腦屏障。一次0.1mg～0.2mg，一日2次，一日量最多不超過0.45mg，療程1～2月。一般無嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者可有頭暈、惡心、嘔吐、出汗、便秘、失眠等，一般不需處理或減少用量即可消失。

（二）N-甲基天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑

越來越多的證據(jù)顯示，谷氨酸能神經(jīng)功能障礙會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展。美金剛（menantine）是一種電壓依賴性、中等強(qiáng)度親和力的非競(jìng)爭性NMDA拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。該藥可空腹服用，也可隨食物同服。為減少副作用的發(fā)生，在治療的前3周應(yīng)按每周遞增5mg的方法逐漸達(dá)到維持劑量。用法用量為：第一周為每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日2次），第三周每天15mg（早上服1片，下午服半片），第四周以后服用推薦的維持劑量，每天20mg（每次1片，每日2次）。常見不良反應(yīng)有眩暈、頭痛、便秘，少見的有焦慮、肌張力增加、嘔吐、疲勞、膀胱炎、性欲增強(qiáng)，個(gè)別病例發(fā)現(xiàn)癲癇閾值下降。

（三）吡咯烷酮類腦代謝激活劑

為γ氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）的環(huán)化衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高ATP/ADP比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。臨床用于腦血管病導(dǎo)致智力障礙的治療，常用的有吡拉西坦（piracetam）、奧拉西坦（oxiracetam）和茴拉西坦（aniracetam）。

四、用藥注意事項(xiàng)

1．由于膽堿酯酶抑制劑可使膽堿能神經(jīng)作用增強(qiáng)，胃腸蠕動(dòng)增加、胃酸分泌增多，可出現(xiàn)惡心、胃部不適。這些反應(yīng)多發(fā)生在治療初期或加量期，故用藥應(yīng)從小劑量開始，并觀察胃腸道反應(yīng)，良好耐受后加量比較安全。

2．應(yīng)注意膽堿酯酶抑制劑可能與其他藥物發(fā)生藥效學(xué)的相互作用。如抗膽堿作用的阿米替林等可使膽堿酯酶抑制劑的療效降低，并使認(rèn)知、行為等功能惡化。反之，使用膽堿受體激動(dòng)劑等擬膽堿藥物可與膽堿酯酶抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，加重惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。膽堿酯酶抑制劑可延長琥珀酰膽堿（succinylcholine）的肌松作用，應(yīng)用時(shí)需注意。

3．美金剛部分通過腎小管分泌，尿液堿化劑（碳酸肝酶抑制劑、碳酸氫鈉）可降低美金剛的清除率而使藥物血漿濃度升高。

4．吡拉西坦與華法林等抗凝藥聯(lián)用，可延長凝血酶原時(shí)間，抑制血小板聚集。

五、患者教育

1．多奈哌齊晚上睡前服用，卡巴拉汀需要與食物同服，加蘭他敏飯后服用。服藥時(shí)必須有人在旁陪伴，幫助患者將藥全部服下，以免遺忘或錯(cuò)服。

2．若出現(xiàn)1次漏服，請(qǐng)盡快補(bǔ)上，但若接近下次服藥時(shí)間，則無需補(bǔ)服。

3．老年癡呆患者常常不承認(rèn)自己有病，或者幻覺、多疑，認(rèn)為給的是毒藥，常常拒絕服藥，需要耐心解釋。

4．癡呆老人服藥后往往不能述說不適，陪護(hù)人員要細(xì)心觀察患者有何不良反應(yīng)。對(duì)伴有抑郁癥、幻覺和自殺傾向的患者，要管理好藥品，放到患者拿不到的地方。

5．通過鍛煉，平衡膳食，規(guī)律生活，減少應(yīng)激來促進(jìn)腦健康。為減少患者走失或迷路，可給患者佩戴有聯(lián)系人電話的牌子。

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TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DEGENERATIVE DISORDERS

Neurodegenerative disorders are characterized by progressive and irreversible loss of neurons from specific regions of the brain. Prototypical neurodegenerative disorders include Parkinson's disease (PD) and Huntington's disease (HD), where loss of neurons from structures of the basal ganglia results in abnormalities in the control of movement; Aizheimer's disease (AD), where the loss of hippocampal and cortical neurons leads to impairment of memory and cognitive ability; and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), where muscular weakness results from the degeneration of spinal, bulbar, and cortical motor neurons. As a group, these disorders are relatively common and represent a substantial  medical  and societal problem. They are primarily disorders of later life, developing in individuals  who  are  neurologically  normal,  although childhood-onset forms of each of the disorders are recognized. PD is observed in more than I % of individuals over the age of 65 (Tanner, 1992), whereas AD affects as many as 10% of the same population (Evans et al., 1989). HD, which is a genetically determined autosomal dominant disorder, is less frequent in the population as a whole but affects 50% of each generation in families carrying the gene. ALS also is relatively rare but often leads rapidly to disability and death (Kurtzke, 1982).

At present, the pharmacological therapy of neurodegenerative disorders is limited to symptomatic treatments that do not alter the course of the underlying disease. Symptomatic treatment, for PD, where the neurochemical deficit produced by the disease is well defined, is in general relatively successful, and a number of effective agents are available (Lang and Lozano, 1998; Standaert and Stern, 1993). The available treatments for AD, HD, and ALS are much more limited in effectiveness, and the need for new strategies is particularly acute.