 1995年，科學(xué)家成功克隆乳腺癌易感基因BRCA1和卵巢癌易感基因BRCA2，并將癌癥基因檢測(cè)手段首次應(yīng)用于臨床，預(yù)示著遺傳學(xué)將在治療決策上發(fā)揮重要的作用。攜帶任一BRCA1或BRCA2突變的女性（同時(shí)有乳腺癌或卵巢癌家族史）患乳腺癌或卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于一般人群。而現(xiàn)在，這些女性中有人選擇提前切除自己的乳腺和卵巢，避免惡性腫瘤發(fā)生。 在過(guò)去的幾十年里，科學(xué)家們逐漸意識(shí)到，大部分腫瘤是由基因的異常引起的。遺傳學(xué)分析已成為很多惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等）的常規(guī)診斷流程，因?yàn)檫@些信息可能為治療提供指導(dǎo)。科學(xué)家們也開(kāi)發(fā)了不少針對(duì)一些常見(jiàn)突變的藥物。 但仍有很多癌癥相關(guān)突變，目前并沒(méi)有針對(duì)性的藥物治療。事實(shí)上，這些突變?cè)诎┌Y發(fā)生過(guò)程中起到的具體作用尚不清楚。雖然不同類(lèi)型的癌癥DNA檢測(cè)揭示了大量可能相關(guān)的基因突變，但真正能為醫(yī)生的治療決策提供指導(dǎo)的信息卻是少之又少。目前，美國(guó)FDA只批準(zhǔn)了29項(xiàng)針對(duì)特定突變的基因檢測(cè)，這些檢測(cè)的結(jié)果可以對(duì)治療決策產(chǎn)生直接的影響。 驅(qū)動(dòng)突變vs乘客突變 能引發(fā)癌癥的基因變異可分為兩大類(lèi)。一種是生殖系突變，是病人從父母那里遺傳而來(lái)的。另一種是體細(xì)胞突變，是由于衰老、吸煙和其他環(huán)境因素的作用，病人自發(fā)產(chǎn)生的基因變異。遺傳性DNA變異通常會(huì)引起侵襲性極強(qiáng)的腫瘤，包括一些兒童期癌癥，不過(guò)這些生殖系突變相對(duì)來(lái)說(shuō)比較少見(jiàn)。大部分癌癥起源于體細(xì)胞突變。 大部分體細(xì)胞突變是無(wú)害的，很多突變甚至可以被機(jī)體自身的質(zhì)量控制體系修復(fù)。但某些體細(xì)胞突變卻是害群之馬，使細(xì)胞開(kāi)始不受控制地分裂。有害的突變通常會(huì)產(chǎn)生變異的蛋白，這些蛋白或是可以促進(jìn)DNA的大量復(fù)制，或是失去了原本可以阻止細(xì)胞分裂的功能。 研究者們把那些對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和生存有重要作用的基因突變稱(chēng)作“驅(qū)動(dòng)突變”（driver mutation），而那些看起來(lái)并不重要的基因突變稱(chēng)為“乘客突變”（passenger mutation），這些突變好像只是搭了一段順風(fēng)車(chē)。每種類(lèi)型的癌癥分別需要多少個(gè)驅(qū)動(dòng)突變尚不清楚。一項(xiàng)研究顯示，驅(qū)動(dòng)突變的數(shù)量少則2個(gè)，多則8個(gè)，而另一些研究則發(fā)現(xiàn)，癌癥的發(fā)生通常需要多達(dá)20個(gè)驅(qū)動(dòng)突變。 初期成果 盡管要識(shí)別特定腫瘤中哪些基因突變起到重要的作用十分困難，上個(gè)世紀(jì)90年代研究者們?cè)诎邢蛑委煼矫孢€是取得了一些突破性的進(jìn)展。早期的進(jìn)展包括甲磺酸伊馬替尼（商品名是格列衛(wèi)），針對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病的一個(gè)常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)突變，和曲妥單抗（商品名是赫賽汀），可治療HER2突變的乳腺癌患者。其他靶向治療的藥物也隨之應(yīng)運(yùn)而生。 過(guò)去的3年里，肺癌患者常規(guī)篩查ALK基因的突變。其中7%的病人由于遺傳變異，ALK基因和另一個(gè)基因發(fā)生融合，產(chǎn)生變異的蛋白，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生。靶向阻斷這一異常蛋白的藥物能有效減緩疾病進(jìn)展，療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療。但ALK基因正常的病人服用抗ALK藥物沒(méi)有任何獲益。 常規(guī)基因檢測(cè)也是黑色素瘤病人的福音。將近一半的病人攜帶BRAF基因的突變，這一突變可促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散。發(fā)生轉(zhuǎn)移的黑色素瘤病人通常只能存活5.3個(gè)月。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)針對(duì)BRAF變異蛋白的藥物。近期一項(xiàng)研究顯示，將近80個(gè)黑色素瘤轉(zhuǎn)移的病人對(duì)靶向藥物反應(yīng)良好，平均存活期延長(zhǎng)到2年。 有時(shí)候，發(fā)現(xiàn)某一特定的突變，可以使醫(yī)生避免使用某些藥物。因?yàn)檫@些基因突變可以使特定藥物失效。比如結(jié)腸癌患者若存在KRAS或者NRAS基因突變，就會(huì)對(duì)某些藥物沒(méi)有反應(yīng)。 盡管目前已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，未來(lái)仍有很多困難有待克服。發(fā)現(xiàn)癌癥中的遺傳變異還不夠，必須要找到那些對(duì)癌癥的生長(zhǎng)和生存至關(guān)重要的變異。我們還需要研發(fā)用于篩查突變的可靠檢測(cè)手段以及針對(duì)這一突變的治療方案。要做到這些并不容易。此外，除了找到那些驅(qū)動(dòng)突變，研究者們還需要知道在驅(qū)動(dòng)之后，還有哪些突變參與了后續(xù)的過(guò)程。在腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)程中，可能會(huì)出現(xiàn)新的突變。每一輪突變，都要重新區(qū)分驅(qū)動(dòng)變異和乘客變異。當(dāng)一種藥物失效，醫(yī)生可以根據(jù)后續(xù)的基因檢測(cè)結(jié)果，選擇新的靶向藥物。 要研發(fā)阻斷驅(qū)動(dòng)突變的藥物也絕非易事。有些變異蛋白就在癌癥細(xì)胞的表面，藥物很容易到達(dá)。但有些變異蛋白則處在細(xì)胞的深處，而能夠進(jìn)入細(xì)胞的藥物通常很小，不足以粘附在它們的靶向蛋白上。這使得很多常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，如p53、RAS和MYC，至今沒(méi)有有效的靶向藥物。 而那些能成功阻斷體細(xì)胞突變的靶向藥物通常只能延長(zhǎng)較短的生存時(shí)間。針對(duì)某一特定驅(qū)動(dòng)變異的藥物可以使腫瘤縮小，但那些對(duì)藥物抵抗的細(xì)胞可以繼續(xù)增生，產(chǎn)生新的腫瘤。而原來(lái)的藥物對(duì)這一新腫瘤束手無(wú)策。因此，某些癌癥，像HIV一樣，需要多種藥物聯(lián)合治療。不過(guò)，每增加一種藥物，就會(huì)增加相應(yīng)的費(fèi)用和潛在的副作用。研究者們需要找到最佳的治療方案。 很多體細(xì)胞突變十分罕見(jiàn)，也阻礙了實(shí)驗(yàn)室成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。某些突變只存在于不到1%的某癌癥患者中。如果要評(píng)估某個(gè)藥物是否可以靶向治療這些突變的患者，必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但要想找到足夠數(shù)量的病人愿意并且能夠參與試驗(yàn)，需要很長(zhǎng)的時(shí)間。 根據(jù)部位和基因來(lái)定義癌癥，使治療方法不再受到傳統(tǒng)的限制。既往用于某種癌癥的藥物可能也對(duì)同一驅(qū)動(dòng)突變引起的另一種癌癥有效。比如，曲妥單抗和拉帕替尼本來(lái)用于HER2突變的乳腺癌患者。當(dāng)攜帶同一突變的晚期結(jié)腸癌患者服用這些藥物后，將近一半的病人存活期長(zhǎng)達(dá)一年左右，這是極其少見(jiàn)的。盡管類(lèi)似的關(guān)聯(lián)比較罕見(jiàn)，但也意味著我們確實(shí)應(yīng)當(dāng)重新考慮癌癥的標(biāo)準(zhǔn)定義。 2015年8月，NCI啟動(dòng)了一項(xiàng)名為MATCH的臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)研究將招募840個(gè)志愿者，旨在為醫(yī)生提供更多信息，如何根據(jù)腫瘤的遺傳學(xué)信息選擇藥物治療方案。該研究將對(duì)5000個(gè)腫瘤樣本的DNA進(jìn)行測(cè)序，尋找可疑的突變，選擇相匹配的靶向藥物。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，共有10種基因-藥物組合，現(xiàn)在已增加到24種。符合條件的病人會(huì)使用其中的一種藥物治療。與此同時(shí)，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)也投入2百萬(wàn)美元，開(kāi)始一項(xiàng)為期2年的項(xiàng)目GENIE。該項(xiàng)目將收集來(lái)自美國(guó)和歐洲7大癌癥中心數(shù)千名病人的腫瘤基因譜和臨床信息。該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)有多重用途，包括發(fā)現(xiàn)更多適用于靶向治療的基因突變，尋找有助于腫瘤診斷和分期的生物標(biāo)志物等。 這些努力預(yù)示著未來(lái)有望根據(jù)遺傳學(xué)特點(diǎn)為癌癥患者提供個(gè)性化治療。但目前仍有聲音質(zhì)疑這些努力需要多久以后才可能產(chǎn)生真正有價(jià)值的成果。此外，如果制藥公司將重心轉(zhuǎn)移到其他頗有前景的治療方法（如免疫療法）上，推動(dòng)癌癥靶向藥物研發(fā)的力量也會(huì)大大減弱。目前，精準(zhǔn)醫(yī)療的夢(mèng)想和現(xiàn)實(shí)之間仍存在著令人沮喪的鴻溝。 |
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