【微論壇14】真實世界研究：一次臨床研究的變革（二）

所謂“真實世界”，是與“理想世界”相對應的，狹義的講，是與隨機對照試驗相對應的。真實世界研究的提出，是為了彌補隨機對照試驗所固有的局限性，比如試驗環節過于繁復，納排標準過于苛刻，用藥方案過于嚴苛等，因此給人產生一種“脫離臨床”的感覺。 而真實世界研究的先天優勢，就是立足于臨床真實情況的。

從廣義上講，不論真實世界還是理想世界，都來源于臨床，都是真實病人的客觀表現，都屬于真實世界。 這里討論的應該是狹義上的真實世界研究。即不對臨床診療作過多干預，如實反映臨床實踐的研究方法。

良好的頂層設計是研究成功的一半。既往的真實世界研究所采用的方法多種多樣，有前瞻性研究，有回顧性研究，有橫斷面研究，還有隊列研究、病例對照研究等等。但要滿足科學要求，保證其內部真實性和外部真實性，就需要防止出現誤差。

誤差分為兩種，包括隨機誤差（機遇）和系統誤差（偏倚）。對于真實世界研究而言，由于樣本量大，因此，隨機誤差較小，這是與隨機對照試驗相比所具有的先天優勢。但偏倚較大，包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、報告偏倚等。

不論采用何種具體的研究方法，應當盡量控制各種偏倚，保證研究的內部真實性。對于RCT而言，避免各種偏倚可以采用隨機分配或分配隱藏、盲法、模擬劑、規范報告等方法，但真實世界研究因為很少分組且幾乎不隨機，不設安慰劑，更難以做到對大量病人施盲（實際上也沒有必要）。

為了做到研究質量可靠，可以采用第三方測量和統計的措施，如對測量人員施盲，在安全性監測研究中，采用藥師收集患者不良事件情況；對于統計人員，將病人信息編碼，如采用中央登記系統自動分配編碼。

規范報告同樣適用于真實世界研究，同時做到臨床研究透明化，提前對研究予以注冊，及時公布研究方案和結果。

以上是從方法學角度考慮研究設計，從操作層面來講，真實世界研究與隨機對照試驗的差別在于，前者納排標準更加寬泛，容易募集病人，方案更加簡潔，干預過程更加靈活，更加容易操作。

然而，看似簡潔的研究方案，往往在執行過程中，遇到種種困難，諸如臨床醫生業務繁忙，不能保證及時準確完整的填寫信息，由于各種原因不能客觀記錄病癥情況，由于設置不合理而無法填寫相關項目、數據難以溯源等。

這些問題，可以在方案設計時予以充分考慮，從而盡量避免。比如：在安全性評價研究中，要記錄包括病人的人口學資料、病史、用藥史、過敏史、家族史、原始疾病、合并疾病、用藥以及合并用藥情況，療程、用藥措施（如溶媒、滴速等）等信息。

其中哪些是必須要求填寫的？要求對所有患者記錄身高、體重、血壓、脈搏、民族等的基本信息，這些沿襲了既往有效性臨床試驗方案的模式，然而，這些信息真的那么重要嗎？

當然，我們希望收集到的數據越多越好，但這太理想化了，根本辦不到。在一項研究中加上很多不必要的信息無異于畫蛇添足，致使研究者反感，方案冗繁，導致依從性差。

因此，在方案設計時，要緊緊抓住研究目標，解決主要矛盾，而不能貪多。

為了使最終的研究方案、病例報告表更加簡潔且不脫離實際，建議采用以下步驟：先做文獻研究，把前期基礎工作做足，了解藥品特征、安全性和有效性的情況以及臨床使用情況。

根據文獻研究結果制定真實世界研究目的，有針對性的設計研究方案，如觀察指標等。然后經專家委員會反復討論。可能的話，可先小樣本測試一下研究方案的適用性。

專家委員會人員組成：方法學家、統計人員、臨床專家、一線臨床醫生、藥師、采集數據人員等。有些時候，一線臨床醫生以及具體操作的人員（如研究生）更能提出真知灼見，更接地氣。

在數據采集時，可以采用紙質CRF表，也可以使用電子CRF表，但目前階段，電子CRF還不能完全脫離紙質表格。

采集主體需要提前明確，該由誰采集數據，醫生、護士、藥房人員還是CRC。因為任何一個角色都難以及時的收集到所需全部信息，應當有一個任務分工。

總之，一項良好的真實世界研究設計，應當在保證其科學性的同時，還應當具有實用性，不能脫離臨床實際。

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