清除下生殖道高危型人乳頭瘤病毒感染的可行性與必要性

清除下生殖道高危型人乳頭瘤病毒感染的可行性與必要性

黃晨玲子，羅新

【作者單位】510632廣東廣州，廣州市暨南大學附屬第一醫院婦科

【作者簡介】黃晨玲子，畢業于暨南大學，醫學碩士，住院醫師，主要研究方向為婦科腫瘤，婦科泌尿與盆底重建外科

【通訊作者】E-mail:tluox@126.com

【摘要】目的宮頸癌是威脅女性健康和生命的疾病，早期篩查并及時發現宮頸癌前病變是阻斷宮頸癌病變過程的關鍵。高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papillomavirus，hr-HPV）的持續感染是宮頸癌的病因，其必要條件是hr-HPV的基因整合到宮頸上皮細胞內，才能在各種原因作用下促成宮頸癌的發生。因此，清除hr-HPV是干預和阻斷宮頸癌發生和降低復發的重要環節。

【關鍵詞】高危型人乳頭瘤病毒；宮頸癌；感染；治療

【中圖分類號】R 737.33

【文獻標志碼】A

【文章編號】1674-4020（2016）09-0008-04

【doi】10.3969/j.issn.1674-4020.2016.09.03

【Key words】high risk human papillomavirus;cervical cancer;infection;treatment

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是極為常見的一種病毒，通過分子水平分析識別和鑒定了200多種HPV基因型別［1］。絕大多數情況下，HPV感染不引起任何癥狀，并且無需治療即可自愈，但其中部分型別可能導致宮頸癌、陰莖癌、外陰癌、肛門癌和喉癌等。德國的Harald zur Hausen教授［2］最早證明HPV感染與宮頸腫瘤發生的相關性。1995年WHO宣布HPV是引起宮頸癌的首要因素。Harald zur Hausen教授也因此獲2008年諾貝爾生理學/醫學獎。隨著研究深入，現已確定90 %以上的宮頸癌前病變和99 %的宮頸癌是由HPV感染所致，HPV持續感染是宮頸癌發生的必要條件［3- 4］。

宮頸癌是威脅女性健康和生命的疾病，患病的高峰年齡為40~60歲左右。近年來宮頸癌的發生表現為年輕化趨勢，早期篩查、及時發現宮頸癌前病變，阻斷宮頸癌的病變過程是關鍵。國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer,IARC）將HPV根據引起宮頸癌的可能性分為高危型、疑似低危型和低危型。目前可以肯定高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papillomavirus，hr-HPV）感染是宮頸癌的病因。常見的高危型包括：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59等型別［5］。

1 人乳頭瘤病毒病原學特點及致病機制

HPV是一類病毒的總稱，由環狀雙鏈結構的DNA核心和表面密布的72個蛋白衣殼微粒組成，沒有其他病毒常見的外膜，其主要成分88 %是病毒蛋白。HPV在自然界分布廣泛，可長時間耐受各類環境，有明顯種屬依賴性，人類是目前所知的唯一病毒宿主。

HPV通過皮膚或黏膜的微創口進入上皮細胞，然后感染基底層或副基底層細胞，其DNA可以持續存在于宿主染色體外，不引起病變或僅引起低度病變，但通過在宿主細胞核內DNA復制并整合入宿主染色體可發生癌變［6］。

低危型HPV感染宮頸鱗狀上皮后， HPV DNA呈游離狀態，不產生病毒復制。隨著基底細胞分化成熟，HPV DNA遷移至表皮中淺層細胞并大量復制，使細胞變形死亡，但不產生惡性變。

hr-HPV感染早期人體細胞中可出現多量呈游離狀態的拷貝病毒DNA, 與宿主基因組各自獨立存在。感染一段時間后部分病毒DNA整合入宿主DNA。E6蛋白通過E6/AP能特異性結合p53蛋白形成復合物，促使p53蛋白迅速降解，導致細胞周期失控，其效應等同于p53突變。E7蛋白與pRb有高親和性，使pRb功能失活降解，改變細胞生長周期而發生永生化［7-8］（圖1）。宿主同時存在活動性感染和潛伏性感染。長期感染病毒情況下，HPV DNA與宿主細胞基因組發生完全整合，即發展為潛伏性感染。HPV持續感染情況下可由活動期轉變為潛伏期，在宮頸組織損傷或機體免疫抑制情況下潛伏期還可再演變為活動期。這種感染損傷和免疫防御機制可相互轉化。

2 高危型人乳頭瘤病毒持續感染與宮頸病變發展進程

絕大多數女性在性活躍期均有感染攜帶HPV可能性。80 %女性一生至少有過一次HPV感染，可以是一過性感染后自動清除，也可以成為持續感染，進而誘發不典型增生，導致不同程度的宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），成為宮頸癌的高危因素。

感染HPV后80 %的宿主在12~18個月內免疫系統會將病毒清除，大部分癌前病變也會自行消退，但是部分持續感染hr.HPV的女性面臨HPV感染轉為慢性潛伏期，癌前病變發展為浸潤性宮頸癌的風險。一旦機體免疫力消除了某型hr-HPV，一般認為機體不再感染同一型別的hr-HPV，但并不意味著對其他型別的HPV也產生了交叉免疫。對于免疫系統正常的女性而言，按照宮頸癌發展規律進展為宮頸癌通常需要10年或更長的時間。對于免疫系統功能較弱的女性，則宮頸病變病程進展時間縮短。研究表明，HPV陽性的女性在兩年內發生CIN Ⅰ/Ⅱ的概率為28 %，而HPV陰性者則為3 %［9］。女性感染HPV后僅有1%的可能發展為宮頸癌。宮頸感染HPV后由CIN進展至宮頸癌的自然歷程自20世紀50年代起就有統計評估［10］。綜合文獻報道的數據［11-14］表明：CIN Ⅰ中約62 %可轉歸為正常，約22 %維持現狀，進一步向高級別發展占16 %左右；CIN Ⅱ中約54%可轉歸為正常，約16 %維持現狀，進一步向高級別發展占30 %左右（圖2）。進展隨著病變嚴重程度增加而增加，但即使高級別病變也有相當比例的轉歸。研究表明僅由診斷就醫作細胞學和病理學形態觀察無法預測CIN病變的進展與轉歸，鑒于此，清除下生殖道hr-HPV感染是防治宮頸癌的重要環節。

3 高危型人乳頭瘤病毒的清除方法與臨床意義

目前對于宮頸HPV感染尚無特異性的治療方法，相關疾病的治療多采用去除局部組織的方法，主要包括物理治療（如激光、冷凍、熱療等）、細胞毒藥物（咪喹莫特、鬼臼毒素等）及手術切除等［15］。然而，這些方法均不能徹底清除病毒，研究發現40 %接受臨床病變根除治療后的女性仍存在下生殖道hr-HPV陽性［16］。

現今的策略是通過疫苗杜絕hr-HPV的感染或治療HPV感染造成的病變，并使HPV在一定時間內清除。由于缺乏有效的HPV離體細胞培養和感染動物模型，對清除hr-HPV藥物的研制與臨床應用研究造成困難。

3.1 人乳頭瘤病毒疫苗

目前已經上市的九價、四價和二價HPV預防性疫苗（Gardasil 9、Gardasil 4、Cervarix）均針對致癌性HPV基因型。3種疫苗均在接觸HPV之前接種最為有效，對已感染疫苗覆蓋范圍內的HPV亞型女性基本無保護作用，也不能防止已接種者感染未覆蓋的HPV亞型［17］。另外，預防性疫苗不能治療HPV感染或與HPV有關的疾病。但目前研究發現已用于臨床的四價和二價HPV疫苗，可預防70 %～75 %宮頸癌的發生［18］。HPV治療性疫苗包括重組載體疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗、核酸疫苗等，其通過激發細胞免疫反應清除HPV感染及抑制與HPV感染相關的癌變進程。

3.2 中藥制劑

藥物派特靈使用幾種中藥材成份混合，加強了機體殺菌、清除病毒、抵抗內毒素活性，可抑制腫瘤增殖、提高機體免疫力活性，達到抗癌的效果。暨南大學附屬第一醫院對已患高級別的宮頸病變（意義不明的非典型鱗狀上皮細胞或CIN），且宮頸癌手術后hr-HPV再次陽性的患者使用了保婦康栓/凝膠，瑞貝生，派特靈等清除生殖道hr-HPV的方法，經嘗試均有一定的臨床療效。實踐結果顯示派特靈的近期清除率高。派特靈宮頸上藥可以加快HPV的清除，促進宮頸病變的消退，加快宮頸錐切術后殘留病毒的清除及病變的消退，并且此類治療不會造成患者器官功能的損傷。

鑒于健康女性一生中至少80 %有過一次HPV感染，但由于機體免疫力的作用，尤其對于＜30歲的女性來說感染不一定導致宮頸病變，且大部分可以自動清除，臨床上以藥物幫助清除HPV有一定的意義，但意義不顯著。從圖2可以看出因感染HPV出現宮頸病變后雖然大部分轉歸結局較好，大多數病例向低級別甚至正常轉歸，但有一部分可能進一步向高級別病變發展。臨床上各種癌前篩查方式均無法準確預估其轉歸方向。且研究表明，CIN II/III病例接受手術治療后檢測HPV仍為陽性者，復發風險明顯上升，并可能病變升級，甚至進展為宮頸浸潤癌。治療后監測hr-HPV DNA是及早發現復發病例的有效措施［20］。此外，研究發現原位腺癌治療后隨訪期間hr-HPV陽性可作為腺癌復發的顯著獨立預測因子［21-22］。因此，清除或杜絕hr-HPV持續感染，對宮頸病變患者意義重大。

綜上所述，清除下生殖道HPV感染具有重要的臨床意義，但在實施過程中還有如下問題值得關注：① 目前沒有好的治療方法。② 初次感染或重復感染難以區分，容易引起感染者的恐慌。③ 活動性感染與潛伏性感染無明顯界限，對感染者造成心理壓力。④ 感染早期-感染中期-長期感染難于鑒別，資深專家也難以分辨。⑤ 年輕女性依賴自身免疫功能并不能100%自動清除HPV。⑥ 因病毒的毒力不等，持續性感染的時間眾說紛紜。⑦ 確診宮頸病變術后隨訪病毒轉陰時限共識不夠，專家意見不統一。⑧ 確診宮頸癌根治術后隨訪局部HPV感染復發清除方法有限。⑨ 藥物清除治療不會造成患者器官功能的損傷。因此，有效地清除病毒對于治療下生殖道HPV感染，只要把握好指征一般無過度治療之嫌。

【參考文獻：略】

來源：選自醫學空間戰略合作伙伴《中國計劃生育和婦產科》雜志2016年第8卷第9期，轉載請注明出處！