技術|藥品GMP認證初檢現場檢查缺陷項

目   錄 

１、現場檢查缺陷項描述及原因分析2

1.1 主要陷項（2項）描述及原因分析2

1.2  一般缺陷項（15項）描述及原因分析4

2、風險評估5

3、整改措施8

4、整改情況11

藥品GMP認證初檢現場檢查缺陷項

整改報告 

2012年8月我公司遷建拉薩經濟技術開發區的異地技改工程通過竣工驗收，并取得消防、環保相關合格批復。2012年11月完成藥品生產地址、注冊地址變更，取得地址變更后的藥品生產許可證、藥品注冊證補充申請批件。根據《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》（試行）規定，2013年1月28日至31日國家GMP認證中心組織認證專家小組對我公司進行了GMP認證現場檢查。檢查綜合評定結果嚴重缺陷項為0項，主要缺陷項為2項，一般缺陷項15項。對此我公司及時擬定了缺陷整改方案，并嚴格按照方案規定進行整改。

１、主要缺陷項（2項）描述及原因分析

1.1  主要缺陷項（2項）描述及原因分析

1.1.1  “振動式藥物超微粉機和漩渦振蕩篩均未采用針對鐵屑的磁選裝置，不能保證藥粉加工中的鐵屑剔除” ：（71條）”

前處理車間用于原生藥粉加工粉的粉碎機、振蕩篩，分別選用“LWF100-B振動式藥物超微粉碎機”和“ZS-515漩渦振蕩篩”。設備主體及接觸藥品部件均為不銹鋼材質，但兩臺設備均未配置剔除鐵屑的磁選裝置，不能保證去除藥材粉碎、過篩過程中可能產生的鐵屑。

分別選用濟南龍微制藥設備有限公司生產的和江蘇瑰寶集團有限公司生產的。

1.1.2   “未按藥典標準對批號為121201批的冰片、107-120201批薄荷腦進行含量測定，甘油、羥苯乙酯無委托檢驗即放行投入使用。（223條）”

     檢查檢驗記錄時，批號為107-120201批薄荷腦購進時，因為對照品未及時購買，加上有原廠檢驗報告，物料供應商為我公司穩定的長期供應商，QC人員未進行含量測定，根據廠家含量出具報告。121201批冰片，QC人員為技術檢測含量，而QC主管未嚴格符合。

    甘油、羥苯乙酯委托檢驗項目，為紅外吸收光譜鑒別，我廠不具備檢驗條件，委托西藏自治區食品藥品檢驗所，但是由于藥檢所設備故障未能進行檢測，而作為目前藥典標準為注射用甘油質量標準，QC人員未認識紅外鑒別的重要性。

1.2  一般缺陷項（15項）描述及原因分析

1.2.1 “企業未按質量分析會管理規程組織三級質量信息匯報會，未結合產品的工藝風險進行分析，如未對滅菌前后姜黃（80℃）揮發油進行含量檢測對比。未對水系統和空調系統進行趨勢分析。（13條14條）”

公司質量部質量保證人員沒有嚴格按照質量分析會組織三級質量分析會，是日常監管工作疏忽造成的。而未對滅菌前后姜黃（80℃）揮發油進行含量檢測對比，是由于QC控制人員對于質量控制點把握不全面，對于考察項目不準確造成的。對于水系統和空調系統的趨勢觀察分析，我廠水系統和空調系統新建投入的公用設施，運行時間短，驗證已符合生產要求，做趨勢分析數據不足，準備在連續生產后，將前期運行數據納入到分析中，完成詳細的統計分析。執行以上操作，要提高質量控制人員的質量點把控能力，以及用于趨勢分析和風險管理的評估能力。

1.2.2   “GC操作人員對GC儀器操作不熟練，崗位培訓針對性不強；（27條）”

2013年1月30日，檢查組專家對質量控制室進行現場檢查中，問及FSV-1V浮游微生物采樣器操作步驟時，QC檢驗人員毛小娟對采樣器操作回答不完整，沒有對采樣量進行校準。主要原因為對QC儀器實際操作方面培訓的欠缺，沒有對QC進行系統性的培訓，崗位操作培訓不足。

1.2.3  “面對中藥檢驗QC人員檢驗人員數量不足；（18條）”

    我公司目前QC配置兩人，雖然僅有冰黃膚樂軟膏一個制劑品種，平常檢驗量并不大，但對于中藥制劑的檢驗項目多，單個項目檢驗時間長，QC人員就顯得緊張。

1.2.4  “按照潔凈區管理的直接入藥粉的粉碎工序采取單獨區域加工，但未建產單獨的人員、物流通道。（附錄5-8條）”

雖然前處理工序處于非潔凈級別控制區域，但位于前處理干燥工序和粉碎工序之間，沒有單獨的物流通道，存在一定的交叉污染風險，在干燥工序和粉碎工序之間，增加一物流入口，將人員和物流分開，可降低交叉污染的風險。

1.2.5  “無檢測壓縮空氣含油量的設備；（75條）”

     潔凈區使用壓縮空氣非直接接觸藥品，但對如果不控制好潔凈區壓縮空氣質量，對潔凈區潔凈區控制帶來一定的風險，壓縮空氣質量標準有對空氣油量的檢測，而公司目前缺少含油量檢測設備，不能有效控制壓縮空氣質量。

1.2.6 “中藥材大黃供應商提供的標識上無該藥材的采收時間；（附錄5-18條）”

    檢查現場發現 ，中藥材庫中藥材大黃標識只有品名、規格、產地、數量、質量狀態，而沒有標識藥材采收季節。主要原因是質量管理部QC主管黃丹在制定供應商評估和批準操作規程時，對中藥材供應商采收時間的審計要求，而供應商到貨標示不全，我公司物料管理人員及質量相關人員疏忽造成。

1.2.7  “未對雙扉微波干燥機使用的裝料托盤與對應物料適用性進行設計確認；（140條-1）”

      檢查中，雙扉微波干燥機用于盛放藥粉的托盤已有藥粉要色，說明托盤材質對藥粉有一定的吸附性，在清洗時不可避免交叉污染和對藥粉質量的影響。主要原因是在設備設計確認過程中，因供應商提供了托盤材質證明，加上目前使用的材質為微波設備專用，所以沒有結合我公司品種進行單獨的適用性確認。

1.2.8 “未對GF120灌裝封口機與TFGFJ-60自動灌裝封尾機灌裝量比對試驗進行差異性統計分析評價；（148條）”

     GF120灌裝封口機與TFGFJ-60自動灌裝封尾機為我公司長期生產使用的主要設備，經過多次驗證和長期運行，設備運行各方面參數穩定，灌裝產品質量（外觀、灌裝量）相當持續穩定，所以操作人員忽略了使用統計學方法對設備性能進行分析評價，在以后培訓中應加強統計學方法的培訓，提高操作人員和技術人員對質量趨勢和產品穩定性評估的能力。

1.2.9  “黃芩潤藥操作未記錄在批記錄中：（附錄5-25條件2）”

     由于操作人員認識水平欠缺，沒有充分認識潤藥對于藥材炮制和處理的重要性，在修改記錄的過程中，未能將潤藥記錄體現在批生產記錄中，不斷提高操作人員認識水平，提高產品質量控制和產品控制能力。

1.2.10 “未對動態生產已灌裝的產品進行計數，不利于物料平衡計算。（187條）”

     2013年1月28日，專家組對現場生產進行檢查時，制劑車間潔凈區生產的批號130101，每支裝20g的冰黃膚樂軟膏正在進行灌裝，而灌裝機未開啟計數器，沒有對已生出的軟膏進行數量統計。主要原因為：操作人員貪圖方便，責任心不強，未按照要求對各階段生產出的軟膏進行記錄，生產完成后才對批次生產的軟膏進行計數統計。

1.2.11  “質量控制負責人管理實驗室的經驗較為欠缺，如對照品無領用記錄；天平、液相、氣相無使用記錄；搬運后的液相、氣相檢測儀器未進行確認；購入的培養基未進行促生長試驗即使用；中藥粉末儲存期穩定性考察只考察外觀與含量，未對水分及微生物限度等影響質量的指標進行考核等。（218條）”

       由于操作人員工作大意，上月檢驗記錄和原始記錄已歸檔，而本批次生產檢驗時，QC室負責人未及時發放空白記錄，造成本批次冰黃膚樂軟膏帶灌裝軟膏檢驗后，無檢驗輔助記錄。高效液相色譜和氣相色譜儀檢驗證書在有效期內，檢驗人員認識不足，沒有進行確認。同時，用于檢驗的微生物培養基是我廠長期使用的金科試劑，檢驗人員忽略了對培養基適用性考察。在制定對藥粉穩定性考察的方案時，沒有考慮到水分及微生物作為關鍵考察因素。說明QC室負責人對于產品的影響因素沒有深刻理解，沒有從質量控制手段對產品影響因素進行控制，需要進行不同層次，由淺入深的方式對QC人員進行培訓，讓QC人員不僅能理解和把握公司產品的關鍵控制點，而且能應用趨勢分析等手段對影響產品的因素進行分析。

1.2.12  “未按藥典標準對批號為121201批的冰片、107-120201批薄荷腦進行含量測定，甘油、羥苯乙酯無委托檢驗即放行投入使用。（223條）”

1.2.13 “從事顯微檢驗操作的人員缺乏相關的實踐培訓，現場檢查發現顯微鑒別無配置好的水合氯醛，詢問檢驗操作人員無法回答甘草的顯微特征；（219條）”

    我公司用于冰黃膚樂軟膏制劑生產的中藥材黃芩、甘草批次用量很少，每一批次黃芩粉為4Kg，甘草粉為4Kg，全年用量黃芩約200Kg，甘草約200kg,每年購進一次，所以檢驗少，上次檢驗的水合氯醛已過期，加上QC檢驗人員黃蘭婷工作時間短，實踐培訓少，對顯微檢驗經驗不足所致。

1.2.14 “建立物料供應商評估和批準的操作規程，但沒有按物料進行分類管理，審核的內容為中藥飲片企業的質量管理體系，未對中藥材經營企業（或中藥產地）進行審計，未對質量評估方式、評估標準、審計內容、周期、審計人員的組成及資質進行規定。（256條）”

    在制定物料供應商評估和批準的操作規程時，審核不嚴謹，沒有對物料進行分類管理，沒有對內容進行細化，對質量評估方式、評估標準、審計內容、周期、審計人員的組成及資質規定不詳細，文件制定不合理，操作性不強，應對文件進行修改，對物料供應商審計相關人員進行培訓，從實際操作中把質量控制手段落實到具體工作中。

1.2.15 “銷售的批號為120102的冰黃膚樂軟膏產品銷售記錄中無銷售商聯系方式（295條）”

    冰黃膚樂軟膏批號為120102，每支裝20g，于2012年2月27日開始銷售，2012年4月6日銷售完畢，因為新修訂的產品銷售記錄尚未執行，舊版產品銷售記錄中缺少銷售商聯系方式。而新修訂產品發運記錄中，完善了這一缺陷，記錄了產品銷售商的聯系方式。

2、風險評估

2.1  “1.1.1”條缺陷

   本項缺陷是對設備的設計確認認識不全面，對于可能引入的雜質沒有做好預防措施，根據公司產品的屬性，存在一定的風險，通過對設備改造，增加磁選設置，可降低因此帶來的風險，存在一定的質量風險，發生頻次低。

2.2  “1.1.2”條缺陷

   本項缺陷是QC原則性不強，QC主管審核不到位所致，對產品有很大的質量風險，進過整改，提高QC責任心和原則性，對缺檢項目進行復檢，重新評估產品的風險。存在一定的質量風險，發生頻率低。

2.3  “1.2.1”條缺陷

本項缺陷由于質量控制室人員對風險管理的用于理解不到位，質量控制人員對風險分析控制點和要求掌握不準確，經過培訓和實踐會提高QC室人員應用質量控制手段對風險管理的能力。不存在潛在質量風險，發生頻次低。

2.4　“1.2.2”條缺陷

本項缺陷為崗位培訓針對性不強，造成檢驗人員操作不熟練，但經過培訓后，可以降低檢驗結果準確性的危險。無直接質量風險，發生頻次低。

2.5  “1.2.3”條缺陷

本項缺陷會對檢驗人員工作量增大，對檢驗人員有一定壓力，對產品的檢驗質量無直接影響。無直接質量風險，發生頻次低。

2.6 “1.2.4”條缺陷

本項缺陷是在設計過程中，沒有將人員、物流通道很好分開，存在一定的一定質量風險，交叉污染可能低，。干燥工序和粉碎工序處于前處理一般生產區，對于微生物控制沒有決定的作用，但是為了降低交叉污染的可能性，通過在兩工序直接增加直接物流通道，通過一定的緩沖措施，可將風險降低到可控水平。通過整改后，可大大降低質量風險，將消除再次發生的可能。

2.7  “1.2.5”條缺陷

    本項缺陷是因為檢驗人員沒有嚴格按照壓縮空氣的質量標準進行檢測，由QC責任心不強引起的，除了按照檢驗要求購買設備，更要加強檢驗人員的責任心，提高質量意識和風險意識。通過相應整改可以降低由此帶來的風險到接受水平，消除由此帶來的發生頻次。

2.8 “1.2.6”條缺陷

本項缺陷由文件制定的不嚴謹和物料管理人員對于中藥材管理要求的認識不清楚，存在一定的質量風險，通過修改文件和培訓，可以降低風險。不存在質量風險，發生頻次低。

2.9  “1.2.7”條缺陷

    本缺陷項是設備使用人員對設備設計確認認識不到位，考慮不全面引起，對產品質量無直接的影響。通過對設備的重新設計確認，對裝料托盤進行更換，可以降低由此帶來的風險。存在一定的質量風險，發生頻次低。

2.10  “1.2.8”條缺陷

本缺陷是因操作人員認識水平有限，沒有考慮到應用統計分析手段對設備性能進行分析評估。通過培訓，可以提高操作人員的質量控制水平，同時將其他方面的控制手段進行應用，提高質量風險控制和分析水平。不存在質量風險，發生頻率低。

2.11  “1.2.9”條缺陷

本項缺陷影響灌裝完成后的數據統計時間，對工序統計操作不利。對產品質量無直接影響。但可能日常生產管理和監控帶來一定影響。無潛在質量風險，發生頻次低。

2.12  “1.2.10”條缺陷

本項缺陷會影響灌裝完成后的數據統計時間，對工序統計操作不利。對產品質量無直接影響。但可能日常生產管理和監控帶來一定影響。無潛在質量風險，發生頻次低。

2.13 “1.2.11”條缺陷

     本缺陷項是人員培訓不到位引起的，加強人員培訓，提高業務水平和責任心可大大降低由此帶來的風險。存在一定的質量風險，發生頻率低。

2.14 “1.2.12”條缺陷

    本項缺陷是QC原則性不強，QC主管審核不到位所致，對產品有很大的質量風險，進過整改，提高QC責任心和原則性，對缺檢項目進行復檢，重新評估產品的風險。存在一定的質量風險，發生頻率低。

2.15  “1.2.13”條缺陷

本項缺陷為培訓不到位，操作人員檢驗操作的時候按照XG-SOP-09-035-R00《藥材顯微鑒別法操作SOP》進行檢驗，不會對檢驗結果和產品質量造成直接影響。存在一定的風險，發生頻次低。

2.16 “1.2.14”條缺陷

本缺陷項為文件制定不合理，會造成對物料供應商審計不到位，不會直接影響物料質量，但對質量控制和趨勢分析（如產地分析）有一定的影響，操作不方便。無直接質量風險，發生頻次低。

2.17“1.2.15”條缺陷

本缺陷項是因為文件制定不合理，在新修訂文件并執行后，能準確記錄產品的銷售，對于產品召回不存在直接影響，不會造成成品質量，無潛在質量風險，發生頻次低。

3、 整改措施

3.1 針對“1.1.1”條缺陷  由生產技術部經理徐延生和設備管理部經理鐘奇武做出設備改造計劃：在粉碎工序裝藥前加一帶磁漏斗，藥材通過漏斗裝入粉碎機料斗時，可將鐵類雜質大大的吸出；篩粉機裝入藥粉裝前加一帶磁漏斗，藥粉通過帶磁漏斗時，可以講鐵類顆粒大大吸除。并通過實驗證實帶磁漏斗吸鐵能力。

3.2 針對“1.1.2”條缺陷， 由質量管理部QA組織進行質量分析會， 總          結之前生產的產品質量信息，總結存在的質量問題和潛在的質量風險，做出整改措施和偏差處理。由質量管理部QC對留樣的姜黃進行檢測，通過數據分析，說明滅菌對姜黃（80℃）影響，并作出分析和評價。由質量管理部QC制定水系統和空調系統考察方案和計劃，規定出相應責任人和實施計劃。

3.3 針對“1.2.1”條缺陷，由質量管理部QA組織進行質量分析會，總結之前生產的產品質量信息，總結存在的質量問題和潛在的質量風險，做出整改措施和偏差處理。由質量管理部QC對留樣的姜黃進行檢測，通過數據分析，說明滅菌對姜黃（80℃）影響，并作出分析和評價。由質量管理部QC制定水系統和空調系統考察方案和計劃，規定出相應責任人和實施計劃。

3.4 針對“1.2.2”條缺陷，。由質量管理部經理郝治高制定出培訓計劃，并對GC操作人員進行現場操作培訓，GC操作人員通過培訓到達操作要求作為考核合格。并進行不定期進行考核。

3.5 針對“1.2.3”條缺陷，由行政人事部經理夏道平和質量管理部經    理制定招聘計劃，對QC人員進行招聘，并通過考核后上崗。

3.6 針對“1.2.4”條缺陷，由生產技術部經理徐延生、設備管理部經理鐘奇武制定出改造方案，通過風險評估和分析，對改造結構進行合理性確認。

3.7 針對“1.2.5”條缺陷，由質量管理部QC負責人提出采購計劃，并             由質量管理部經理郝治高對設備進行確認批準，并根據購進設備制定相應的操作SOP，并對QC操作人員進行相應的培訓考核。

3.8 針對“1.2.6”條缺陷，由質量管理部QA負責人黃丹對供應商評估和批準管理規程進行修訂，由質量管理部經理郝治高批準后，組織物料管理部、質量管理部人員學習，掌握中藥材管理要求。

3.9 針對“1.2.7”條缺陷，由生產技術部經理徐延生和設備管理部經理鐘奇武對微波干燥機進行裝料托盤設計確認，制定采購計劃，采購相應的設施，并對裝料托盤進行運行確認。

3.10 針對“1.2.8”條缺陷，由生產技術部經理徐延生組織操作人員、         質量管理部QA對GF120灌裝封口機與TFGFJ-60自動灌裝封尾機灌裝量進行比對試驗差異性統計分析評價，并對分析結果做出結論。

3.11 針對“1.2.9”條缺陷，由生產技術部車間主任王軍剛對前處理批生產記錄進行修改，經質量管理部審核后，由生產技術部經理徐延生批準，由生產技術部車間王軍剛對前處理操作人員進行培訓。

3.12 針對“1.2.10”條缺陷，由生產技術部車間主任對灌裝SOP進行修訂，明確灌裝中，開啟計數器，灌裝后產品通過托盤流轉，并記錄每一托盤數量，隨時跟蹤和控制灌裝機運行情況，對灌裝質量做到監控有力有效。并對灌裝工序操作人員進行灌裝SOP培訓。

3.13 針對“1.2.11”條缺陷，由質量管理部QC黃蘭婷及時根據130101     批檢驗記錄，補填對照品領用記錄、高效液相、氣相色譜儀儀器設備運行記錄；由質量管理部經理郝治高制定培訓計劃對質量管理部QA、QC人員進行相應培訓。注重崗位人員職責、實踐操作和質量管理規程的培訓。培訓合格后，由質量管理部QC主管毛小娟重新制定 中藥粉穩定性考察計劃，制定考察方案，由QA主管黃丹對此考察計劃進行及時跟蹤和監督。

3.14 針對“1.2.12”條缺陷，

由QC室負責人毛小娟組織QC檢驗人員對冰片和薄荷腦進行含量檢測，并評估由此帶來的質量風險，并作出偏差處理。由QC室負責人毛小娟立即送樣自治區食品藥品檢驗所對甘油、羥苯乙酯進行紅外吸收光譜鑒別，停止對已生出的產品放行和發運，直到委托檢驗合格，對產品進行質量風險評估和偏差處理，確認對產品無質量風險后方可批準放行。否則，對生產出的批次產品作不合格品處理。

3.15 針對“1.2.13”條缺陷，由質量管理部經理郝治高對質量控制QC進行中藥鑒定理論培訓和實踐操作培訓，通過實踐操作考核合格。

3.16 針對“1.2.14”條缺陷，由QA主管黃丹對《供應商評估和批準管理規程》進行修訂完善，經質量管理部經理郝治高審核批準后，對物料管理部、質量管理部人員進行培訓，并通過考核。

3.17 針對“1.2.15”條缺陷，本身由于文件新舊版本差異引起，新版的產品發運記錄已經完善了這一缺陷。由物料管理部經理負責保存銷售商聯系方式，以便能更好的對銷售產品進行跟蹤，質量管理部QA負責對產品發運記錄的監督和跟蹤，保證產品發運記錄的完整性和準確性。

4、　整改情況

1、對上述全部缺陷項，我公司已于2013年3月14日前嚴格按照相關規定進行了整改。

2、對于涉及文件系統的缺陷項，如“1.2.14”條，我公司按照文件修訂《文件管理規程》，依照“規范生產質量管理、符合GMP要求、便于操作、方便執行”和“規范、科學、全面、嚴謹”的原則，由質量部受權人負責牽頭組織相關部門進行了修改、審定。并及時組織了針對修訂的文件進行培訓。培訓后，經公司評估各相關部門及人員，均能完全掌握文件規定并能有效執行，培訓達到預期效果。

3、對于“磁選裝置”、“裝料托盤”等硬件設計不合理情況，我公司已經按照要求，制定設計方案，并對相關設施進行采購和改造。

4、2013年3月14日整改完成后，我公司自檢小組比照GMP條款對整改結果進行檢查、確認，整改達到預期目標。

5、在今后，公司將進一步加強對人員的培訓、檔案的管理、文件的制定審核等工作；縮短自檢周期，提高自檢頻次，從細節抓起，不斷查找和解決生產過程中存在的問題，以確保公司產品質量安全、有效。