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山東大學齊魯醫院張運院士 在第十二屆國際絡病學大會院士論壇上，山東大學齊魯醫院張運院士發表了題為“抗動脈粥樣硬化的新觀點、新思路”的報告。張院士是動脈粥樣硬化防治及研究方面的權威，其團隊就中藥復方制劑通心絡開展了長達10余年的研究。針對其研究經驗及最近牽頭的CAPITAL（頸動脈斑塊的通心絡干預）研究，張運院士接受了媒體采訪。 分析限制他汀類抗動脈粥樣硬化療效的因素 動脈粥樣硬化是引起心腦血管疾病的主要原因，近年來學術界專門提出了“動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）”這一概念。心腦血管疾病主要是由動脈粥樣硬化所致，如果能有效抑制動脈粥樣硬化的發生和發展，就能有效抑制心腦血管疾病的上升勢頭。我們一直在探索如何使中國心血管疾病的拐點早日到來，即心血管疾病的發病率不再上升甚至下降。動脈粥樣硬化需要綜合治療，他汀是目前最有力的武器，是目前所有臨床試驗中發現能降低ASCVD事件的最有效藥物。然而，他汀的使用尚存在很多問題。正因如此，我們一直在尋求新的治療方法。 他汀的第一個問題在于它只是內源性膽固醇合成抑制劑。抑制內源性膽固醇合成固然重要，但人體還存在很多其他代償機制。這導致了臨床中觀察到的6%法則，即他汀應用劑量加倍后，療效并不加倍，而僅增加6%。這提示，膽固醇在人體內的合成是一個非常復雜的過程，不僅關乎合成酶的問題，而是涉及很多環節。正因如此，他汀基礎上加用依折麥布能夠同時抑制膽固醇的合成和吸收，實現“1+1>2”的效果。研究表明，單用一種武器打擊膽固醇合成的某一個環節效果有限。就像降壓一樣，我們常常提倡聯合應用多種藥物治療，今后調脂治療也有可能呈現聯合用藥的趨勢。 導致他汀應用受限的第二個原因是其毒副作用。患者應用他汀后最常見的不良反應是肝功能異常，也有部分患者會出現腎功能異常，少數還會出現肌病、肌炎和肌溶解。從現有臨床資料來看，中國人群應用他汀后的副作用尤其肌病的發生率明顯高于西方人群，這無疑會在一定程度上限制他汀在中國人群中的應用。不過，總的來說，大劑量他汀治療是安全的。他汀在國人中應用的安全性還需開展大規模臨床試驗進行驗證。 影響他汀應用的第三個因素是醫生的教育問題。教育醫生正確使用他汀十分必要，醫生應認真學習他汀相關資料，積累臨床應用經驗，不能盲目樂觀地認為他汀就是安全的。 解讀動脈粥樣硬化多靶點治療理念 動脈粥樣硬化是一個多因素疾病。但在多因素中，到底哪些因素起了主導作用？各因素之間如何相互作用？這些問題尚未完全清楚。動物實驗發現，血脂水平可能只是引起動脈粥樣硬化的因素之一，即使在血脂正常的動物中，誘導炎癥仍可能會導致動脈粥樣硬化的發生。人體與動物存在較大差異，人體研究發現可能主要有兩大類因素會引起動脈粥樣硬化病變。 一是先天因素即基因或遺傳問題，攜帶某些基因突變的患者更易患動脈粥樣硬化。隨著全基因組研究及測序的開展，可能會發現越來越多的易患基因，但尚無改變這些基因的方法，將來可能會實現基因治療。 二是環境因素，包括性別、年齡、高血壓、高血糖、高脂血癥、吸煙等。其中，性別和年齡無法干預，“三高”、吸煙等則可干預，但措施有限。上述因素可共同導致動脈粥樣硬化的發生。在所有動脈粥樣硬化干預措施中，目前最有效的可能是調脂治療，但并不能忽略其他因素的影響。若患者合并高血壓，應積極干預；若合并糖尿病，更應積極干預。去年AHA年會上公布的SPRINT研究顯示，在心血管事件的高危人群中，將收縮壓控制在120 mm Hg以下較140 mm Hg以下能更有效降低患者的死亡率。這就提示，現今140/90 mm Hg的閾值可能并不適合，未來血壓管理的閾值可能會發生變化。血管本身變化是血壓、血脂等因素綜合作用的結果，單純調脂可能不夠。 因此，對動脈粥樣硬化患者應積極進行多種危險因素的控制，除了藥物治療外，還應提倡積極改善生活方式如控制體重、清淡及低鹽飲食、積極運動等。動脈粥樣硬化是一個綜合過程，雖然他汀是其防治的最有效武器，但卻并非是唯一的武器。 探討非他汀類藥物通心絡抗動脈粥樣硬化作用 非他汀類抗動脈粥樣硬化的證據已開始出現。例如，IMPROVE-IT研究證明，與單純他汀類藥物相比，聯用依折麥布可進一步顯著降低急性冠狀動脈綜合征患者的心血管死亡率。這提示，將來在這方面還有很多工作要做。盡管抗炎藥物的研究接連失敗，都是陰性結果，但國外學者仍在努力探索中。例如，有關炎癥通路p38通路抑制劑、小劑量氨甲蝶呤、白介素1β受體抑制劑的臨床試驗仍在開展中。若有朝一日能夠證明單純抑制炎癥而不調脂也能抑制動脈粥樣硬化，將極大豐富動脈粥樣硬化的炎癥理論，也有助于另辟新路抗動脈粥樣硬化。 中藥是一個非常重要的武器庫。我國屠呦呦先生因中藥的有效成分研究而榮獲諾貝爾獎，提示中草藥是非常值得開發和研究的。中國幾千年的臨床經驗也證明，中醫藥確實是個偉大的寶庫。不過，目前中醫藥的開發和研究遠遠不夠。通心絡最初被SFDA批準用于治療心絞痛及腦卒中，但其機理并不清楚。我們對通心絡的研究已持續了近10年。最初在一個研究生課題有關幾種藥物對比干預動脈粥樣硬化的研究中意外發現，通心絡具有穩定斑塊作用。然后，在973項目支持下，我們進一步對通心絡開展了設計非常嚴謹的研究，結果發現，通心絡可劑量依賴性地增加斑塊穩定性。其結果于2009年發表在《美國生理學雜志》這一權威雜志上，并獲得了編輯部的高度評價，認為這是對現代西醫的一種挑戰。這一研究打開了通心絡走向世界之門。 近年來，國際雜志上發表的通心絡相關研究越來越多，研究也在不斷深化。例如，我本次大會上報告的兩篇通心絡基礎研究的論文都發表在了影響因子5分以上的雜志上，結果顯示，通心絡可抑制斑塊血管新生，且這種作用主要依賴于其對炎癥的抑制作用。此外，我們還找出了通心絡抑制新生血管的主要炎癥通路。這個問題之所以重要，是因為近年來發現迅速進展的斑塊可能是易損斑塊的重要類型。在斑塊迅速增長的機制中，斑塊新生血管的增加、滲漏及出血都非常重要。通心絡抑制新生血管可能是其提高斑塊穩定性的重要機制。 我個人認為，就中醫藥研究而言，不能把過多的人力和財力都花在基礎研究上，而是首先要按照國際規則，通過嚴密的隨機臨床試驗證明中醫藥對某種疾病的療效，然后在此基礎上進一步闡明機制，最后確定其中發揮作用的具體成分，這樣才能使中醫藥被國際社會所接受。 通心絡CAPITAL研究的重要臨床意義 CAPITAL研究尚未在國際雜志上發表，在此無法公布詳細結果。但是，CAPITAL研究具有幾個重要的臨床意義。 第一，該研究是在我國開展的第一項針對頸動脈斑塊進展、嚴格按照國際規則開展的大規模、多中心、隨機、雙盲、平行對照的臨床試驗?；颊邤盗窟_1000多例，隨訪長達2年。研究經過嚴格的樣本量估計，評估采用中心實驗室測量方法，所有影像學數據都經隨機編碼和患者個人信息刪除后送至實驗室統一分析。服藥患者、主治醫生和超聲醫師對患者的分組完全處于盲態。此外，研究采用安慰劑對照，安慰劑的外形、顏色及氣味與通心絡完全一樣。在最后揭盲前，用藥者及分析者均不知道患者服用的到底是通心絡還是安慰劑。由于研究結果依賴的全部是客觀的影像學資料，使得我們對研究結果很有信心。 第二，研究對象為中藥，雖然過去中國也開展了一些有關中藥的隨機、多中心、大規模臨床試驗，但在設計方面存在一些缺陷。與既往研究相比，CAPITAL研究設計更嚴密。而且，既往從無探討中藥對影像學靶點影響的干預性研究。我們之所以有信心開展該研究，是因為前期積累了大量基礎研究證據，并在小樣本量臨床研究及其meta分析中證明了通心絡的治療作用。我們將此項研究的英文名稱有意縮寫為CAPITAL，因為我國是世界中醫藥的首都，寓意中國是世界中醫藥的領導者。 第三，動物研究發現，通心絡具有顯著的調脂作用。在高脂喂養導致動脈粥樣硬化的兔模型中，通心絡降低LDL-C的作用非常顯著。目前尚無任何藥物（包括他汀）能夠降低ApoE基因敲除小鼠的血脂水平，但我們研究發現，通心絡可抑制這種小鼠的早期及晚期斑塊，這主要與其具有強大的抗炎及抑制血管新生作用有關。CAPITAL研究入選的患者無高脂血癥，受試者平均血脂水平均在中國成人血脂指南規定的正常范圍內。與他汀降脂不同，中藥作用重在調脂，因此，在不伴高脂血癥的患者中，通心絡不發揮調脂作用。CAPITAL研究若能獲得陽性結果，則可首次向世人證明不調脂的藥物也能抑制斑塊，這將對全球抗動脈粥樣硬化的臨床實踐產生重大的影響。 來源：國際循環 |
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