Cell子刊：為什么“光”可以調控你的生物鐘，而“熱”卻不能？

自然界所有生物的生命活動都存在節律現象。在哺乳動物的大腦中有一個生物節律的起搏器，它位于下丘腦視交叉上核（SCN）。SCN就像一個總司令，根據自然界光-暗周期調控生理和活動節律，并能通過激素和神經信號調節外周生物鐘。近日，來自約翰霍普金斯大學研究小組通過小鼠實驗，闡明了SCN的細胞簇如何控制睡眠，并將光-暗信號傳遞給全身。這一研究發表于12月22日的Current Biology雜志上。

光就像一個引子，在動物生物節律的產生及維持中扮演著重要角色。研究SCN對于理解光如何直接調節睡眠十分必要。約翰霍普金斯大學醫學院神經科學教授Seth Blackshaw博士說 “我們為睡眠障礙患者或經歷時差的人群尋求治療的機會，并進一步了解如何控制睡眠。

科學家們已經知道，SCN作為一個總生物鐘調控著哺乳動物的睡眠及全身的節律活動。但它在直接睡眠調節過程中的重要性，比如亮光喚醒睡覺的人，仍然有爭議，因為顯示其在活體動物中作用的實驗基本上無法進行。 Blackshaw 表示，如果在小鼠大腦中手術切除SCN，它們的睡眠和覺醒不再隨時受光線的影響，但一旦切除SCN，與之相連的視神經也會遭到破壞，后者從視網膜帶來光信息，所以沒有人知道小鼠切除SCN后節律不再受到光的影響到底是由于缺少SCN還是缺失視神經。

在此前的研究中，Blackshaw的團隊發現了一種方法來破壞SCN的正常功能，而不用物理去除它并損傷視神經。研究人員試圖鑒定與小鼠下丘腦發育相關的基因，包括SCN腦區。他們確定了一個名為LHX1的基因，它可能是胎兒SCN的發育過程中最早啟動的基因。

LHX1調節光信號影響的睡眠-覺醒周期

在新實驗中，科學家使用遺傳工具敲除SCN細胞中LHX1基因。他們發現小鼠的晝夜節律遭到嚴重破壞，不過它們仍然可能與光周期保持弱同步。并且SCN細胞在無法產生相關的信號分子蛋白。

無論小鼠待在持續光照，持續黑暗或兩者的正常光-暗周期中，它們睡眠和持續時間變得毫無規律。但是累及起來，它們睡眠時長相同——每24小時睡12小時，這與正常小鼠類似，只是缺乏正常的循環模式。“這個實驗表明，SCN對于光線對睡眠的即時影響至關重要，”Blackshaw說。

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LHX1調控著晝夜節律對溫度變化的抗性

科學家們還注意到，在SCN受損的小鼠中，核心體溫的節律變化也遭到破壞。人類的平均體溫為37攝氏度，但它會隨著一天的時間產生約1攝氏度的波動，下午最高，黎明前最低。類似的節律在小鼠中也存在。這些微小的溫度波動可以對同樣受到晝夜節律調控的外周的生理過程（例如葡萄糖使用和脂肪儲存）產生大的影響，并且科學家推測這可能是SCN控制身體節律主要方式。

相反，身體的晝夜節律的標志之一，核心體溫的循環，通常不會被大的溫度變化干擾。 “否則，你會在每次發燒時都感覺自己像經歷了時差，”布萊克肖說。但是在小鼠實驗中還不清楚SCN是否與活體動物對強烈溫度變化的耐受性有關。實驗室中的正常SCN細胞能夠保持同步周期，而不用考慮溫度變化，但來自另一個實驗小組的研究表明，這些細胞之前無法有效傳遞信號，那么它們可以通過溫度變化“重置”。

在LHX1缺陷小鼠中的SCN細胞具有類似的損傷性質，Blackshaw實驗室的研究生Joseph Bedont推斷這些小鼠在給予熱刺激后能夠回到正常的體溫循環。

為了驗證這一猜想，他們給生活在黑暗中的小鼠注射可以使它們發燒的炎癥刺激物。“結果表明，SCN確實負責活體動物的晝夜節律對溫度變化的抗性，并且它進一步顯示了SCN的重要性，”Blackshaw說， “它還維持著身體的其他生理周期，如饑餓和激素的分泌，由SCN通過其核心體溫調節同步。

另外的實驗鑒定了幾種可能參與這些重要信號通路的分子。 Blackshaw團隊計劃逐個研究它們的作用。這為開發相關靶向藥物提供了基礎。例如，為了治療時差感，Blackshaw認為一個可能的選擇是短暫地阻斷LHX1，使得SCN細胞解偶聯，并且通過光或溫度使其重置。不過科學家們前還不清楚這樣做的不良后果。

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