拾醫(yī)成果：神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)學說在中醫(yī)研究中的應用

“神經(jīng)—免疫—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)” （NEI網(wǎng)絡(luò)）自1977年由Basedovsky^[1]正式提出以來，隨著研究的深入和新發(fā)現(xiàn)的問世，逐漸形成了神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大系統(tǒng)相互交叉、相互滲透的跨學科研究領(lǐng)域——神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)學說。該學說的主要內(nèi)容是探索神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)的相互作用及生物學物質(zhì)基礎(chǔ)、聯(lián)系的途徑和機制,以及生理學意義和臨床意義。國內(nèi)中西醫(yī)結(jié)合學者在將經(jīng)絡(luò)、臟腑理論等與NEI網(wǎng)絡(luò)的比較研究中發(fā)現(xiàn)NEI網(wǎng)絡(luò)是中西醫(yī)理論體系相互整合的重要手段和方法，且已取得了大量積極的實驗和理論成果，現(xiàn)綜述如下：

1.“神經(jīng)—免疫—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)”學說概述

1.1神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學說的發(fā)展

人類關(guān)于神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大系統(tǒng)之間關(guān)系的感性認識可以追述到古代，如中醫(yī)對七情致病的認識。隨著醫(yī)學的發(fā)展，人們對三大系統(tǒng)之間的關(guān)系的認識更加深刻，特別是1936年Selye發(fā)現(xiàn)了體內(nèi)存在的“應激”反應，證明了內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響，此后關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響、免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響的發(fā)現(xiàn)，證實在機體內(nèi)存在神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的復雜關(guān)系。其主要證據(jù)有：①眾多的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及激素于在體和離體條件下可影響免疫細胞及免疫應答的環(huán)節(jié)；②免疫細胞膜上及胞內(nèi)有多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽或激素的受體表達；③免疫細胞可合成某些神經(jīng)肽或激素；④神經(jīng)細胞及內(nèi)分泌細胞均可合成及分泌免疫分子（如細胞因子等），且細胞因子對內(nèi)分泌影響也極為廣泛；⑤神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)間存在雙向往返的反饋聯(lián)系；⑥許多臨床疾病的發(fā)生和發(fā)展與神經(jīng)免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)間的交互作用密切相關(guān)。

1.2神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學說的主要內(nèi)容

1.2.1神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)間的關(guān)系

高等動物的機體是由諸多系統(tǒng)有機組合而成的結(jié)構(gòu)和功能整體。這些系統(tǒng)可粗略分為兩類：一類主要執(zhí)行機體的營養(yǎng)、代謝及生殖等基本生理功能，包括血液循環(huán)、呼吸、消化及泌尿生殖等系統(tǒng)；而廣泛分布的神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)則起著支配上述各系統(tǒng)活動，參與機體防御及控制機體生長發(fā)育等重要作用，構(gòu)成機體的另一樞紐性系統(tǒng)。

1.2.2神經(jīng)內(nèi)分泌對免疫系統(tǒng)的調(diào)控

廣義上講，所有的內(nèi)分泌功能均受神經(jīng)系統(tǒng)的直接或間接支配，故神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)可以神經(jīng)內(nèi)分泌表示。神經(jīng)內(nèi)分泌對免疫系統(tǒng)的影響是由激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)的作用實現(xiàn)的，其對免疫功能調(diào)控的生物學基礎(chǔ)包括：①免疫組織及器官受到交感、副交感和肽能神經(jīng)的支配，這種神經(jīng)支有突觸或非典型突觸兩種方式；②在免疫器官和免疫細胞上有神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽受體的分布；③免疫細胞合成神經(jīng)肽或激素。各種激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)等神經(jīng)內(nèi)分泌信息分子可通過經(jīng)典內(nèi)分泌、旁分泌、神經(jīng)分泌或自分泌等方式影響或調(diào)節(jié)免疫應答，參與某些免疫病理過程。

1.2.3免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控

免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控主要反映在：①免疫應答的發(fā)生和發(fā)展可影響中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)功能活動及經(jīng)典激素的分泌；②神經(jīng)內(nèi)分泌組織及細胞有多種免疫因子的受體表達；③免疫因子如白細胞介素可在神經(jīng)內(nèi)分泌組織中穩(wěn)定合成或誘發(fā)產(chǎn)生；④免疫因子借助受體發(fā)揮其對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的廣泛影響。

1.2.4神經(jīng)免疫內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)環(huán)路

各種活性因子對神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用在整體條件下基本是以比較完整的環(huán)路為單位，構(gòu)成復雜的網(wǎng)絡(luò)。這些環(huán)路具有調(diào)節(jié)精確、放大整合效應、自限性及級聯(lián)反應等特點。經(jīng)典的NEI網(wǎng)絡(luò)環(huán)路包括下丘腦—垂體前葉—腎上腺皮質(zhì)與Mo—Mφ（單核—巨噬細胞）環(huán)路、下丘腦—垂體前葉—腎上腺皮質(zhì)與胸腺環(huán)路、下丘腦—垂體前葉與胸腺環(huán)路、下丘腦—垂體前葉—性腺軸系與胸腺環(huán)路等。

2.神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)理論研究中的應用

神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)學說從分子水平將三大系統(tǒng)相互聯(lián)系起來。NEI網(wǎng)絡(luò)通過對機體各細胞、器官、系統(tǒng)的功能活動的調(diào)節(jié)，維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，其整體性調(diào)控作用與中醫(yī)的整體觀念具有相似性，部分學者還認為機體的陰陽平衡即與NEI網(wǎng)絡(luò)的雙向調(diào)節(jié)有關(guān)。目前中醫(yī)與NEI網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性研究主要集中在以下幾個方面：

2.1神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)與中醫(yī)臟腑的關(guān)系

中醫(yī)所謂臟腑是超結(jié)構(gòu)的人體功能子系統(tǒng)，是對人體生理功能、病理變化、病證現(xiàn)象的整體概括，每一臟腑都是物質(zhì)與功能的統(tǒng)一，涉及多個系統(tǒng)組織的部分結(jié)構(gòu)和功能。每一臟腑既在神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等系統(tǒng)內(nèi)有所劃分和交叉，通過系統(tǒng)內(nèi)的結(jié)構(gòu)聯(lián)系產(chǎn)生功能的相互作用，同時又通過系統(tǒng)間共有的遞質(zhì)、激素、細胞因子等信息物質(zhì)傳遞，對人體各系統(tǒng)、器官、細胞進行多層次地相互調(diào)節(jié)和整合。

2.1.1. NEI網(wǎng)絡(luò)與心神的關(guān)系

大量的研究證實心身疾病產(chǎn)生的原因、癥狀表現(xiàn)及病理生理機制與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)有著密切的關(guān)系，王氏認為中醫(yī)從NEI網(wǎng)絡(luò)方面研究心身疾病具有可行性。首先，各類理化、生物和心理因素的刺激信息均可以直接或間接由神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)感受、傳遞和整合。三個系統(tǒng)相互交織，構(gòu)成機體內(nèi)多維立體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)機體的基本生理功能(營養(yǎng)、代謝及生殖等)，參與機體防御、調(diào)控機體的生長發(fā)育；其次，該網(wǎng)絡(luò)的整體性、正負反饋機制、節(jié)律性等特點和中醫(yī)學的整體觀、陰陽學說、情志與五臟相關(guān)論、時間學說等不僅在表象上有相似之處,而且存在著廣泛的內(nèi)在聯(lián)系。朱氏認為，“腦神”即“精神意識”,是指NEI網(wǎng)絡(luò)對內(nèi)外環(huán)境信息進行翻譯、整理以及儲存的綜合過程，當機體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過整合NEI網(wǎng)絡(luò)的相互作用調(diào)節(jié)心輸出量及各部分血管的舒縮變化，因此心血管功能變化是機體NEI網(wǎng)絡(luò)整合形式的最佳信息輸出窗口。

2.1.2NEI網(wǎng)絡(luò)與肝腎的關(guān)系

根據(jù)中醫(yī)“怒傷肝”的理論，王氏認為機體被激怒時將激活交感神經(jīng)—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，導致NEI網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)，而使肝臟缺血、缺氧、肝糖原耗竭，水鈉潴留，免疫機能下降，肝細胞自溶、壞死，造成肝臟受損，即怒傷肝與NEI網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)有關(guān)。由于心理應激的生理反應可影響交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，而心理應激從中醫(yī)臟象理論分析當主要責之于肝，故陳氏提出現(xiàn)代關(guān)于肝實質(zhì)的研究比較明確。多方面的證據(jù)表明腎陽虛證的調(diào)控中心定位在下丘腦，沈氏認為腎陽虛證涵蓋著NEI網(wǎng)絡(luò)，腎陽虛證具有腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺、性腺功能紊亂。故多數(shù)學者認為中醫(yī)腎臟與垂體—腎上腺皮質(zhì)功能、垂體—甲狀腺功能、垂體—性腺功能有關(guān)。盧氏認為肝腎相生與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫間存在的多種密切聯(lián)系相似，肝與植物神經(jīng)功能有關(guān)，腎與高級腎經(jīng)中樞及內(nèi)分泌、免疫相關(guān)。

2.1.3NEI網(wǎng)絡(luò)與脾臟的關(guān)系

“脾”是以消化系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)多功能的綜合單位,其功能與西醫(yī)學中的消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的部分功能有著密切的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)脾與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)均有密切的聯(lián)系，主要表現(xiàn)為脾虛時植物神經(jīng)功能紊亂，胃腸激素分泌紊亂及免疫系統(tǒng)功能低下。胃腸道中彌散分布大量的神經(jīng)元、內(nèi)分泌細胞和免疫細胞，相同的生物活性物質(zhì)和受體在它們之間起信息傳遞作用，因此在胃腸道中神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三個系統(tǒng)之間有足夠的機會相互作用。胃腸道是NEI網(wǎng)絡(luò)研究的重要領(lǐng)域。而中醫(yī)“脾”發(fā)揮功能的主要場所就是胃腸道,故卓氏推論脾可能是通過調(diào)節(jié)NEI網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮其功能的。陳氏發(fā)現(xiàn)脾氣虛胃潰瘍過程中大腦神經(jīng)細胞分泌生長抑素、SP、VIP、IL-2的活性均顯著增強，下丘腦SST的分泌活性增強。李氏研究證明脾虛證時垂體-甲狀腺軸功能低下，四君子湯調(diào)節(jié)該軸功能，進而影響NEI網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)環(huán)路。

2.2 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)與經(jīng)絡(luò)和針刺的關(guān)系

2.2.1神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)與經(jīng)絡(luò)的關(guān)系

經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)通過獨立的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)把人體五臟六腑、四肢百骸、五官九竅、皮肉筋脈等組織器官聯(lián)絡(luò)成統(tǒng)一的整體,通過運行氣血,調(diào)理陰陽,達到溝通機體上下內(nèi)外的整體調(diào)節(jié)作用。張氏認為經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)與機體的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)有著緊密的聯(lián)系,與神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)在更高的層次上形成了一個新的結(jié)構(gòu)體系——經(jīng)絡(luò)—神經(jīng)—內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)。在這個網(wǎng)絡(luò)體系中,各子系統(tǒng)均有其獨立的結(jié)構(gòu)、通路和功能，同時各子系統(tǒng)又縱橫交叉,形成新的更高層次的結(jié)構(gòu)、通路和功能,且互相影響、相互作用,產(chǎn)生特定的信息和物質(zhì),通過一定的傳輸形式到達一定的部位,發(fā)生特定的作用。在這一體系中,腧穴是信息的反應點和接收點,經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)主要輸送和傳布信息，神經(jīng)系統(tǒng)是其傳輸信息的中心和樞紐，內(nèi)分泌系統(tǒng)負有整合信息、交換物質(zhì)的功能,而免疫系統(tǒng)則是針灸作用的效應組織、器官和信息反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)。秦氏認為經(jīng)絡(luò)實質(zhì)是多層面的。神經(jīng)內(nèi)分泌、循環(huán)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上存在由中樞到周圍的平行或伴行的關(guān)系,它們與免疫系統(tǒng)構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)巨系統(tǒng),經(jīng)絡(luò)與該巨系統(tǒng)相應。周氏認為經(jīng)絡(luò)是免疫細胞、免疫分子的循行網(wǎng)絡(luò),是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)整體以適應內(nèi)外環(huán)境變化的途徑。沈氏認為機體內(nèi)存在干細胞生物信息傳導系統(tǒng)，所謂經(jīng)絡(luò)現(xiàn)象的實質(zhì)就是建立在干細胞—神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)上的一個綜合生理信息調(diào)控過程。活性增強狀態(tài)下的組織干細胞生理信息傳導系統(tǒng)必然要釋放大量的化學活性物質(zhì)和干細胞因子,而這些由原始干細胞系統(tǒng)釋放的化學活性物質(zhì)或干細胞因子的生理作用與通常情況下神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫細胞系統(tǒng)所釋放的化學活性物質(zhì)或細胞因子的生理作用是有區(qū)別的。

2.2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)與針刺的關(guān)系

針刺是中醫(yī)利用經(jīng)絡(luò)理論防治疾病的重要手段。現(xiàn)代研究認為, 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)是針刺作用途徑的一個重要組成部分。其中神經(jīng)系統(tǒng)起著主導作用,內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)對其具有一定的調(diào)節(jié)作用。王氏認為針刺作用于神經(jīng)系統(tǒng)使痛閾提高的同時,也引起了內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的一系列變化；而免疫與內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化,再反作用于神經(jīng)系統(tǒng),以及免疫系統(tǒng)再作用于內(nèi)分泌系統(tǒng),從而對機體的痛閾產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用,由此構(gòu)成了一條針刺鎮(zhèn)痛的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。許氏則認為針灸腧穴通過神經(jīng)—內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)達到雙向良性作用，經(jīng)氣是雙向良性調(diào)節(jié)與控制的信號載體。鞠氏通過實驗發(fā)現(xiàn)電針正常大鼠,痛閾升高的同時,垂體內(nèi)β-END含量下降,血漿中β-END含量明顯增高,而摘除垂體后,鎮(zhèn)痛效應受到了很大程度地削弱。其結(jié)合大量有關(guān)文獻,認為AA是神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)共同作用的結(jié)果,存在著一條AA的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。但由于神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)自身以及相互間的調(diào)節(jié)作用,針刺的鎮(zhèn)痛作用只能局限在一定的水平上。

2.3.中藥歸經(jīng)理論的實驗研究與神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系

中藥“歸經(jīng)”是指藥物對機體臟腑、經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)等的選擇性作用。現(xiàn)代學術(shù)界普遍的認識都把“歸經(jīng)”看作是定位、定向的藥性理論，即：歸經(jīng)是中藥對中醫(yī)所言的臟腑經(jīng)絡(luò)的選擇性作用。歸經(jīng)對臨床起著重要的指導作用，并是中醫(yī)理論的重要組成部分。現(xiàn)代對歸經(jīng)實質(zhì)研究的主要實驗方法主要包括有效成分體內(nèi)分布觀測法、微量元素體內(nèi)分布觀測法、信號轉(zhuǎn)導水平變化觀測法、藥效觀測法和體內(nèi)活性物質(zhì)觀測法。但將NEI網(wǎng)絡(luò)引入歸經(jīng)實質(zhì)研究的還未見報道，筆者認為將NEI網(wǎng)絡(luò)作為中藥歸經(jīng)實質(zhì)的研究方法具有理論和實踐的可行性。

前文已述，NEI網(wǎng)絡(luò)主要通過多個環(huán)路（軸）調(diào)控或干預機體的功能活動，且NEI網(wǎng)絡(luò)中的某些遞質(zhì)、激素、細胞因子等信息物質(zhì)可在某一環(huán)節(jié)上影響整個網(wǎng)絡(luò)的作用，實現(xiàn)其對機體功能的干預和影響。簡言之，NEI網(wǎng)絡(luò)具有以下特點：①雙向調(diào)節(jié)環(huán)路，調(diào)節(jié)作用往往是雙向的，且這種調(diào)節(jié)可以是正向的，也可以是負面的；②發(fā)散性，即同一個環(huán)境變化常常引起多個系統(tǒng)的共同反應，涉及多種化學信號分子，作用于多個調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)；③聚合性，即同一種細胞能同時接受來自不同系統(tǒng)的多種調(diào)節(jié)信號，分析整合后再做出反應。許多中西醫(yī)結(jié)合學者都認為NEI網(wǎng)絡(luò)很好的體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀，它有可能在分子水平上反映中醫(yī)臟腑的實質(zhì)。中藥“歸經(jīng)”主要是建立在臟腑辨證基礎(chǔ)上的中藥理論，因此利用NEI網(wǎng)絡(luò)研究歸經(jīng)實質(zhì)研究應更具科學性和系統(tǒng)性；此外除文中所提到的經(jīng)典環(huán)路外，并不排除有新的環(huán)路的發(fā)現(xiàn)。中藥歸經(jīng)與NEI網(wǎng)絡(luò)環(huán)路之間具有形象類比性，即中藥的歸經(jīng)從某種程度上，也可看作“環(huán)路”。

NEI網(wǎng)絡(luò)的研究已成為國內(nèi)外學者研究的熱點，這種網(wǎng)絡(luò)機制的研究被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌學（neuroimmunoendocrinology）,是現(xiàn)代醫(yī)學的前沿領(lǐng)域之一。正如前述，神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)學說可作為研究中藥歸經(jīng)理論的一種方法，可能成為揭示中藥歸經(jīng)現(xiàn)象及作用機制的有效途徑。

（本文已公開發(fā)表《中央民族大學學報》（自然科學版））