激素依賴性皮炎診療綜述

       自從1951年開始外用氫化可的松以來,糖皮質激素的臨床應用逐漸廣泛,同時其相應的副作用也引起醫務工作者的重視。1955年首例報道關于外用氟氫可的松出現的副作用,隨后國內外文獻相繼有相關報道,特別是國內激素制劑的不規范使用,使激素依賴性皮炎發病率不斷上升。

一、激素依賴性皮炎概況

激素依賴性皮炎，即糖皮質激素依賴性皮炎，為長期外用糖皮質激素或含糖皮質激素制劑后，一旦停用，導致接觸部位發生皮炎或使原有皮膚病包括皮炎復發、加重，迫使患者繼續使用糖皮質激素而產生的一種頑固復雜性皮炎，發生于面部者，也稱面部糖皮質激素依賴性皮炎。

近10余年來,糖皮質激素依賴性皮炎在我國已極為常見,但其發病機制尚未完全清楚,且相關基礎研究較少,目前也未制定統一的命名、概念、診斷標準、療效評判標準以及臨床分型,治療多以綜合治療為主。

二、激素依賴性皮炎癥狀與診斷

 激素依賴性皮炎在國內皮膚科似乎有濫用此診斷的現象。如果某一面部皮炎外用激素有效，但停用激素數天后癥狀復發加重，就診斷為“激素依賴性皮炎”,這顯然是不嚴謹的。界定“激素依賴性皮炎”首先要了解“藥物依賴”的概念。世界衛生組織將藥物依賴性分為心理性依賴和生理性依賴：凡能引起令人愉快意識狀態的任何藥物（如可卡因）可引起心理性依賴；患者反復應用某種藥物造成一種適應狀態，停葯后產生戒斷癥狀(withdraw syndrome),使人非常痛苦，甚至危及生命，稱之為生理性依賴(physicaldependence)。顯然，激素引起的依賴性皮炎應該屬于生理性依賴，患者在停用激素以后應該具有非常難受的戒斷癥狀。

（一）、激素依賴性皮炎的常見的誘發因素已被認知，包括：（1）使用強效糖皮質激素時間＞20天；（2）低、中效糖皮質激素＞2個月；（3）長期使用含激素化妝品。  

（二）、激素依賴性皮炎判斷三要素：

中南大學湘雅醫院謝紅付教授提出激素依賴性皮炎的診斷三要素為：

    1、有下列3種皮損：玫瑰痤瘡樣皮損、接觸性皮炎樣皮損或濕疹樣皮損；

    2、  難受的3聯癥狀：明顯瘙癢，明顯灼熱和明顯干燥感；

    3、  3-8周以上外用糖皮質激素藥物或成分不明護膚品。
 （三）、激素依賴性皮炎判斷要點：

1、有不舒服的癥狀，停用激素藥或者可疑產品后原有皮膚癥狀加重。

2、使用某種化妝品時皮膚非常好，但是停用以后皮膚變得非常差，或者出現皮膚紅斑、腫脹等。

三、激素依賴性皮炎的發病機理和組織病理學

（一）、“激素依賴性皮炎”是皮膚科的新疑難題，因多發生于面部，故常稱面部糖皮質激素依賴性皮炎。

1、皮膚生理功能改變對激素依賴性皮炎的可能發病機制

（1）皮膚對激素的反應性下降。研究發現，激素依賴性皮炎患者表皮內GR-α(糖皮質激素受體-α)密度增高，但其與糖皮質激素的親和力下降，依賴增加激素用量，從而導致激素依賴性皮炎的發生。另外，長期外用糖皮質激素導致糖皮質激素受體產生受體脫敏現象(receptor desensitization，指長期使用一種激動藥后，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降現象)，無論是其產生的特異性和非特異性受體脫敏都可能與激素依賴性皮炎的發生有重要相關。

（2）外用激素刺激真皮血管內皮細胞，一旦停藥后，激素的血管收縮作用解除，便出現毛細血管異常擴張，是激素依賴性皮炎癥狀發生的機理之一。見圖1。

外用糖皮質激素能抑制成纖維細胞增殖，減少膠原和酸性粘多糖的合成，膠原的原纖維間黏附力減弱，加速皮炎發生及加重癥狀。外用糖皮質激素時，膠原合成可能比降解過程對激素更敏感。由于膠原減少致血管顯露，使皮炎加重和復雜化。

圖1 激素對小血管的作用致激素依賴性皮炎發生

（3）長期大量外用強效或超強效糖皮質激素制劑，持續過量激素通過透皮系統吸收，可導致糖皮質激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)抑制，以致皮炎只能依賴外源激素的治療而使激素依賴性皮炎發生。見圖2。

圖2 長期大量糖皮質激素應用影響HPA，可能與激素依賴性皮炎相關。

（4）糖皮質激素外用使皮膚屏障功能受損。皮膚屏障功能受損則可活化白介素-6(IL-6)，IL-1α、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、粒細胞集落刺激因子(GSF)等炎性細胞因子，進一步誘發、加重皮膚炎性反應。

2、外用糖皮質激素可抑制皮膚巨噬細胞功能，影響朗格漢斯細胞的作用，溶解淋巴細胞，從而使皮膚表面局部免疫功能降低，促進面部皮膚中酵母菌及其他致病微生物的過度繁殖，導致微生物產生大量(超)抗原。當外用激素免疫抑制作用突然消失后，(超)抗原介導的免疫反應會因細胞介質的釋放而被激活，同時，釋放炎癥介質，從而加速皮炎的發生和加重皮膚表面的炎性反應。見圖3。

圖3 微生物感染對激素依賴性皮炎發生的可能作用

3、激素依賴性皮炎可能與軸突反射有關Drummond等發現，皮膚出現針刺樣疼痛與其疼痛神經纖維激活相關，而面部軸突反射所致血管舒張可導致面部潮紅。激素依賴性皮炎患者皮膚潮紅是否存在上述變化有待進一步證實。

（二）、激素依賴性皮炎皮膚組織病理表現

激素依賴性皮炎皮膚組織病理隨疾病的時期和嚴重程度而變化。表皮可見濕疹樣的變化、輕微的棘層增厚、細胞間水腫和角化不全、小靜脈擴張、血管周圍淋巴細胞浸潤、毛囊周圍水腫伴炎癥細胞浸潤,有時可見毛囊膿腫潰瘍,腔內可見大量多形核白細胞。彈性纖維退化變性,偶可見蠕形螨蟲,還可見彌散的肥厚的結締組織,伴隨皮脂腺的增生。

1、表皮和真皮變薄

局部長期外用激素,激素抑制細胞DNA合成和有絲分裂,抑制角質形成細胞的增殖和分化。激素通過干擾表皮的分化,導致透明角質層顆粒形成減少最終使角質層變薄。研究表明，用強效激素連續封包6周后發現表皮變薄,只有2～3層表皮細胞,表皮細胞形態結構不規則,角質層幾乎完全缺失。

同時,激素的抗有絲分裂作用使蛋白合成減少,研究發現局部外用丙酸氯倍他索3周后角質層蛋白含量下降,抑制成纖維細胞的增殖和分化,膠原合成減少,致真皮變薄。

潘煒華等用香豬動物建立激素依賴性皮炎模型研究發現,外用任何強度的糖皮質激素,均可能在用藥35天以后出現不同程度的上皮萎縮變薄,并隨用藥時間的延長,上皮萎縮加重,萎縮程度和激素強度成正比。

2、表皮屏障功能受損

激素抑制其他皮膚細胞的增殖和分化。研究發現,即使短期應用激素3天,也可導致板層狀小體的生成和分泌下降,相應分泌的表皮細胞間的膽固醇、游離脂肪酸、神經酰胺減少,細胞外薄層狀的雙分子層減少,這些皮膚結構的變化最終使脂類合成受抑制,并能導致角質層下層的角化顆粒減少。激素誘導的角質層的完整性和內吸力異常與角質層中的角化粒減少有關。角質層的完整性和內吸力異常使皮膚對外界的敏感性增加。

角質層是由角質層細胞和細胞間豐富的脂質來提供屏障功能。角質層厚度變薄,板層狀小體數量和角質層的脂質減少,使表皮屏障功能受損,經皮水分丟失增加。

3、毛細血管擴張

由于血管壁的膠原纖維間黏附力減弱可導致血管變寬,真皮膠原的減少而導致表面的血管顯露。也可能由于類固醇使血管收縮而導致局部代謝產物如(NO)堆積,停藥后便出現毛細血管擴張。效力越強的激素收縮血管的作用越強,長期使用會引起小血管舒縮功能失調,毛細血管擴張。

四、激素依賴性皮炎的對策

現在醫院皮膚科就診的過敏性皮膚病患者中，激素依賴性皮炎患者越來越多。對于許多經驗不足的醫生來說，他們百思不得其解，以為是“皮炎平”廣告惹得禍。實際上美容院和微商、電商才是大量新增患者的制造者。“假修復”、“假調膚”、換膚、“汞”霜美白肆意橫行，是產生這些現象的主要原因。

在目前中國美容業混亂的現狀下，激素依賴性皮炎已經成為美容院“美女”顧客揮之不去夢魘，而這些“美女”客戶還“蒙在鼓里”。

由于本病易反復，常引起患者煩躁、焦慮、情緒悲觀。因此。應讓患者充分了解疾病是可以治愈的，以減少患者的恐懼，增強治療的信心。但由于療程相對較長。應指導患者需有配合醫師治療的思想準備，以取得患者的信任和合作。

目前兩類人容易發生激素依賴性皮炎。

一是慢性皮膚病患者。比如脂溢性皮炎、濕疹、神經性皮炎、瘙癢癥等，病情長期不愈，患者往往不在醫生的指導下，長期自行用藥控制病情（一般為1個月左右），造成嚴重的激素依賴性皮炎，治療起來頗為棘手。 -

二是美容院的顧客。許多所謂的“修復產品”里面含有激素成分，能快速抗敏，快速消炎，引得許多愛美的女性爭相購買，并長期使用。殊不知，在正常的皮膚上長期使用激素藥膏，雖然初用時感覺良好，但時間一長（三周以上）便可產生了激素依賴性皮炎。

（一）治療前

心理情緒定成敗：心理情緒在激素依賴性皮炎的治療中是功敗垂成的決定性因素。急于求成者往往以失敗而告終，所以，應該知道治療此病非一朝一夕之功，即使受盡千辛萬苦，也一定要挺過去。病情的反復和心理承受力，往往是最難挺過最最艱難的那一關。此時患者往往會放棄，轉而去尋求速效產品。許多假修復，真激素護膚品就是利用顧客求快的心理，使得她們“剛出虎口，又跳進了火坑”。

（二）、局部治療

1、戒斷療法：這是醫院專家主張的療法。由于治療過程種可能會有較難以忍受的反跳現象，需要患者有足夠的痛苦承受能力。對于病程及用藥時問較短，停藥后反跳較輕者，比較適用。

①立即停止外用激素藥或者可疑產品，也不要口服使用激素類藥物。

②充分進行醫患溝通:明確告訴患者在停用激素后開始癥狀會出現反跳(即出現明顯的干燥、瘙癢、灼熱三聯癥)，但此癥狀會在2周左右明顯好轉。

③外用保濕修復皮膚屏障護膚品。

④灼熱難受時，配合局部冷敷或冷噴。

2、遞減療法：這是在美容院里也可行的方法，不要因為害怕而驟然停掉激素類產品。

對于病程長，連續用激素類藥物超過3個月者或間歇使用激素類藥物超過半年者、停藥后反應劇烈者，也可采用糖皮質激素遞減法，直至停用。

A．由強效制劑改用弱效制劑，如尤卓爾（丁酸氫化可的松）等，直至停用激素類產品。

B．由高濃度改為低濃度制劑；

C．逐漸減少用藥次數．延長使用間隔時間。

由于這種治療的時間相對漫長，也比較難于說服顧客，因此被稱之為最辛苦的療法。

3、替代療法：這也是在美容院里也可行的方法，停用激素類產品，用非激素產品替代。如：他克莫司軟膏、丁苯羥酸乳膏、乙氧苯柳胺乳膏、氟芬那酸丁酯軟膏等。

替代方法：以他克莫司軟膏為例：前3天為1次/天，3天后改為2次/天,持續外用1周；再改為1次/d，持續20d；最后改為隔天1次,持續30d。他克莫司軟膏為一種新型的免疫抑制藥物，可以避免激素反跳現象。

4、裸臉療法：激素依賴性皮炎最無奈療法

裸臉療法就是臉上什么都不用，臉上完全不洗不擦不摸不碰，盡量避免一切刺激，任由激素依賴性皮炎自由發展，聽天由命。其實這是很多患者經過激素替代療法、免疫抑制劑療法、各種土方土法無效之后采用的無奈之舉，是一種消極、悲觀的治療方法。其實“裸臉”的實質是讓皮膚盡量少受外界刺激。裸臉的目的是避免外界的刺激，使皮膚靜養，慢慢的恢復。但是裸臉并不是全部不洗臉，而是用水不用化妝品洗面奶。

（三）、保護與修復：

應用舒緩修復類護膚品可明顯改善患者癥狀以增加對治療的依從性，幫助激素依賴性皮炎的治療。

用糖皮質激素易導致皮膚變薄，皮膚屏障功能被破壞，皮膚對外界各種理化刺激的敏感性增高，發生炎癥反應。因此，應配合使用含有細胞間脂質成分膽固醇、神經酰胺和必須脂肪酸能恢復皮膚屏障和微生態功能的護膚品，以降低皮膚敏感性，逐步恢復皮膚的正常屏障功能。急性期，可行冷噴、冷膜治療；避免面部按摩。

寡肽細胞因子類護膚品是美容院里可選用的肌膚屏障修復產品。

對伴痤瘡樣皮炎者的治療：待皮膚屏障功能恢復后，加用5％硫磺乳劑、過氧苯甲酰凝膠、甲硝唑乳劑等。對伴色素沉著者的治療：待皮膚屏障功能恢復后。加用3％氫醌、熊果苷、壬二酸等脫色劑。防止病情反彈，停藥后可先選用不含激素的產品，如肝素鈉軟膏、爐甘石洗劑、醋酸鉛等，盡量平穩控制病情。

（四）、系統治療：

①抗敏藥物：氯苯那敏、氯雷他定、地氯雷他定等。

②抗炎治療：羥氯喹、吲哚美辛、阿司匹林、雷公藤多苷、甘草酸苷等。

③其他治療：伴痤瘡樣皮炎可加服米諾環素、四環素、丹參酮、維胺酯及替硝唑等。伴色素沉著可補充維生素C、維生素E、谷胱甘肽等。

伴有毛囊微生物感染者應用敏感抗生素治療。

五、預后和預防

本病的預后受多種因素的影響,其中包括年齡、性別、皮膚厚薄、用藥部位、用藥持續時間,激素效力的強弱,皮損類型及個體反應等。

臨床實踐證實,毛囊性丘疹、毛囊性膿皰及粉刺樣皮損、腫脹等較易消除，一般需要3個月左右；彌漫性發紅、血管擴張、皮膚萎縮、干燥、色素變化等治療較困難,需要較長的時間,最少也需6個月的治療,有的甚至達數年；而嚴重的皮膚萎縮紋,則是永久性損害,特別是老年人,是無法治愈的。

合理選用糖皮質激素：面部及嬰幼兒皮損最好避免選用中、強效糖皮質激素及含氟的糖皮質激素。如需使用，應盡量選用弱效、不含氟的糖皮質激素．使用時間不要超過1個月。痤瘡、酒渣鼻、淺表真菌病等皮膚病應盡量不選擇外用糖皮質激素。囑咐患者不要使用含糖皮質激素的化妝品。作息飲食是保障，正常作息，忌辛辣刺激性飲食，多食蔬菜水果，多飲水。

參考文獻

1、曾凡欽，唐增奇，郭慶，激素依賴性皮炎的發病機制認識，中國醫學文摘·皮膚科學2015年6月第32卷第3期P257

2、王杰1、烏日娜2，激素依賴性皮炎的研究進展，InnerMongolia Med J，2011，V43，P315

3、李吉，肖瀟，謝紅付，面部激素依賴性皮炎--種獨立的疾病?臨床皮膚科雜志2014年43卷第10期P641

4、中國醫師協會皮膚科分會美容專業組，激素依賴性皮炎診治指南，臨床皮膚科雜志2009年 38卷 第8期，P.549

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