|
為加強藥物臨床試驗研究，為申請人和研究者制定藥物整體研發策略及單個臨床試驗提供技術指導，同時，也為藥品技術評價提供參考，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《藥物臨床試驗的一般考慮指導原則》，現予發布。自本通告發布之日起執行。 特此通告。 附件：藥物臨床試驗的一般考慮指導原則 食品藥品監管總局 2017年1月18日 附件
藥物臨床試驗的一般考慮指導原則
一、概述 藥物臨床試驗的一般考慮指導原則（以下稱指導原則），是目前國家食品藥品監督管理總局關于研究藥物在進行臨床試驗時的一般考慮。制定本指導原則的目的是為申請人和研究者制定藥物整體研發策略及單個臨床試驗提供技術指導，同時也為藥品技術評價提供參考。另外，已上市藥品增加新適應癥等進行臨床試驗時，可參照本指導原則。本指導原則主要適用于化學藥物和治療用生物制品。 二、臨床試驗基本原則 （一）受試者保護 1．執行相關法律法規 藥物臨床試驗必須遵循世界醫學大會赫爾辛基宣言，執行國家食品藥品監督管理總局公布的《藥物臨床試驗質量管理規范》等相關法律法規。 2．應具備的安全性基礎 開展任何臨床試驗之前，其非臨床研究或以往臨床研究的結果必須足以說明藥物在所推薦的人體研究中有可接受的安全性基礎。 在整個藥物研發過程中，應當由藥理毒理專家和臨床專家等動態地對藥理毒理數據和臨床數據進行評價，以評估臨床試驗可能給受試者帶來的安全性風險。對于正在或將要進行的臨床試驗方案，也應進行必要的調整。 參與藥物臨床試驗的有關各方應當按各自職責承擔保護受試者職責。 （二）臨床試驗基本方法 1．臨床試驗一般規律 藥物研發的本質在于提出有效性、安全性相關的問題，然后通過研究進行回答。臨床試驗是指在人體進行的研究，用于回答與研究藥物預防、治療或診斷疾病相關的特定問題。通常采用兩類方法對臨床試驗進行描述。 按研發階段分類，將臨床試驗分為Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗和Ⅳ期臨床試驗。 按研究目的分類，將臨床試驗分為臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗、上市后研究。 兩個分類系統都有一定的局限性，但兩個分類系統互補形成一個動態的有實用價值的臨床試驗網絡（圖1）。
圖1. 臨床研發階段與研究類型間的關系 （實心圓代表在某一研發階段最常進行的研究類型，空心圓代表某些可能但較少進行的研究類型） 概念驗證（Proof of Concept，POC）是指驗證候選藥物的藥理效應可以轉化成臨床獲益，一般在早期臨床研究階段進行，用以探索安全耐受劑量下有效性的信號，降低臨床開發風險。 本指導原則采用以研究目的分類為主線對臨床試驗進行描述。 臨床藥理學研究的目的是評價耐受性，明確并描述藥代動力學及藥效學特征，探索藥物代謝和藥物相互作用，以及評估藥物活性。 探索性臨床試驗的研究目的是探索目標適應癥后續研究的給藥方案，為有效性和安全性確證的研究設計、研究終點、方法學等提供基礎。 確證性臨床試驗的研究目的是確證有效性和安全性，為支持注冊提供獲益/風險關系評價基礎，同時確定劑量與效應的關系。 上市后研究的目的是改進對藥物在普通人群、特殊人群和/或環境中的獲益/風險關系的認識，發現少見不良反應，并為完善給藥方案提供臨床依據。 2．以目標為導向的臨床研發 在藥物臨床研發策略上，應采用以目標為導向的臨床試驗研發模式。整個臨床研發計劃要設定明確的終極目標與清晰的研究路徑；每個具體的臨床試驗應有明確的試驗目的。 3．階段性臨床試驗決策 臨床試驗的過程，是一個不斷決策的過程。在每個臨床試驗結束后，都應及時進行階段性獲益與風險評估，以決定終止或繼續進行臨床研發。如有數據提示有明確風險（缺乏有效性或存在安全性問題），臨床試驗應盡早終止。如果數據提示研究藥物有研發前景，臨床試驗應在已有研究數據支持的基礎上，逐步向前推進。臨床研發計劃應隨著研究結果而作適當調整，例如，臨床有效性驗證的研究結果可能提示需要進行更多人體藥理學研究。在某些情況下，根據臨床試驗篩選結果，需要放棄或改變原來擬定的適應癥。 4．規范臨床試驗過程 臨床試驗應科學地進行設計、實施和分析，保證試驗過程規范、結果科學可靠，并完整真實地呈現在臨床試驗報告中。 5．安全性的總體考慮 一般情況下，臨床試驗中樣本量估算是基于有效性考慮，對于安全性評價的樣本量不一定充分。安全性評價應有足夠多的樣本量和足夠長的暴露時間。在評價非危重病人長期用藥的安全性時，一般應遵循如下原則： 在藥物臨床研發階段，應定性和定量地描述藥物的安全性特征，臨床試驗中用于安全性觀察的時限，建議與臨床擬長期用藥的時限一致。為充分暴露藥物的安全性隱患，進行樣本量設定時應考慮以下幾點：（1）藥物的暴露時限；（2）暴露時限內藥物不良事件發生的時間和程度；（3）不良事件隨著治療時間延長的變化趨勢。 一般情況下，對于長期用藥的非危重病人，暴露常見不良事件所需總樣本量約為1500例（包括短期暴露）。首次不良事件常在最初幾個月內出現，以臨床治療期6個月為例，約需要300～600例樣本量來暴露常見的不良事件發生率（例如：總體發生率在0.5%～5%）和變化趨勢（增加或減少）。隨治療時間延長，一些不良事件發生頻率和強度有所增加，也有一些嚴重不良事件出現在藥物治療6個月后，發現此類不良事件需要100例患者至少暴露12個月。 在一些特殊情況下，尚需要根據實際情況擴大（減少）樣本量或延長觀察周期。 三、臨床研發計劃中的方法學考慮 申請人在開展臨床試驗前應制定整體臨床研發計劃。臨床研發計劃主要考慮兩個方面的內容，一方面是考慮非臨床研究中是否具備充足的數據，來指導臨床試驗設計中對臨床受試者安全性和有效性的考量，以及用于臨床試驗的研究藥物是否具有穩定的質量基礎。另一方面是在以目標為導向的整體臨床設計思路下，如何設計不同階段及不同研究目的臨床試驗。 （一）開展臨床試驗的基礎 1．非臨床研究 非臨床研究的設計應關注與后續臨床試驗相關的因素：（1）計劃在各受試者中的藥物總暴露量及持續時間；（2）藥物特征（例如:長半衰期）；（3）目標適應癥；（4）在特殊人群中使用（例如:育齡婦女）；（5）給藥途徑。 綜合已有的毒理、藥理、藥代動力學等非臨床研究結果，以判斷非臨床研究數據對擬進行的臨床試驗的支持程度（具體參照相關指導原則）。 （1）安全性研究 在首次進行人體臨床試驗前，應對非臨床藥代動力學、藥理學及毒理學數據進行綜合評價。非臨床研究數據必須能提供足夠的信息用于確定人體起始劑量和安全的暴露時間，同時也能提供研究藥物的藥理學及毒理學作用的信息。 （2）藥理學及藥代動力學研究 非臨床研究數據是開展臨床試驗的基礎，同時也會對臨床試驗的研究方向產生影響。在進行臨床試驗前，申請人一般應獲取以下非臨床研究信息：①藥物主要作用的藥理學依據（藥物作用機制，包括生物標志物等分子靶點研究等）；②劑量效應或濃度效應關系，以及作用持續時間；③可能的臨床有效給藥途徑；④一般藥理學，包括藥物對主要器官系統的藥理作用和生理學效應；⑤研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄；⑥必要時，還需要相關藥物基因組學、蛋白質組學等研究。 2．研究藥物的質量 應充分地描述用于臨床試驗的處方特性，包括任何可獲得的生物利用度數據。處方應與藥物研發的不同階段相匹配。較為理想的是，提供的制劑應適用于進行一定劑量范圍內的系列研究。在藥物研發期間，可能使用一種藥物的不同處方，利用生物等效性或其他方法將不同制劑關聯起來，對解讀整個研發計劃中臨床研究的結果是相當重要的。 （二）臨床試驗研發進程 1．臨床藥理學研究 新藥上市申請應有臨床藥理學研究支持對藥物的安全性和有效性的評估。研究內容主要包括藥物對人體的效應（藥效學和不良反應）、人體對藥物的處置（藥代動力學）、藥物代謝及物質平衡、劑量-暴露量-效應關系、藥物相互作用、藥物基因組學、定量藥理學、特殊人群的臨床藥理學、群體藥代動力學等。在不同臨床試驗階段，臨床藥理學的研究任務和內容又各不相同。 臨床藥理學研究一般在早期臨床試驗階段進行，也可以根據藥物研發需要在其他階段進行。臨床藥理學研究通常是非治療目的，一般在健康志愿者中進行，以減少疾病本身對結果判定的影響。但是，有些藥物，如：細胞毒類藥物，對健康人群有危害，只能在患者中進行研究。 臨床藥理學研究通常采用隨機、盲法、對照的試驗設計，有些情況也可采用其他設計。 （1）耐受性試驗 人體耐受性試驗，是為了確定人體最大耐受劑量，也可發現最初出現的人體不良反應的性質。給藥方式包括單劑量和多劑量。 在進行人體耐受性試驗前，應掌握兩個方面的信息，一個是非臨床研究評價結論，另一個是研究藥物或類似藥物已有的臨床研究或文獻信息。這些信息對于估算人體試驗的安全起始劑量，選擇監測臨床不良反應的指標具有重要意義。 ①確定人體安全的起始劑量 耐受性臨床試驗起始劑量的確定參考有關指導原則和相關方法（包括定量藥理學方法等）。 人體首次臨床試驗的最大推薦起始劑量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD），應是預期在人體不出現不良反應的劑量。以起始臨床劑量給藥時應避免在人體出現不良反應，同時選擇的劑量應允許以合理的速度和梯度迅速達到耐受性臨床試驗的終止目標（如：基于評價耐受性、藥效學或藥代動力學特點的判斷指標）。 ②耐受性試驗終止的考慮 應在人體耐受性試驗前，設定耐受性試驗終止標準，即出現哪些不良事件或者達到什么暴露濃度時，劑量遞增試驗應終止。 設定終止標準時幾點考慮：在健康志愿者進行試驗時，盡量不要給受試者帶來健康危害。應根據藥物擬定的目標適應癥人群的特點，確定終止試驗的標準。另外，對于一些具有潛在高風險藥物，還要特別關注來自動物實驗的安全性數據與人體安全性之間是否可能存在的種屬差異。特別是對于生物制劑以及基于新機理、新靶點、新的信號通路等研發的藥物。 ③單次和多次給藥耐受性研究 在藥物首次用于人體時，一般應首先計算和確定MRSD，然后再進行該劑量的單次給藥耐受性試驗。對于存在潛在嚴重安全性風險的藥物，應考慮到由于可參考的安全性數據有限，動物實驗結果與人體之間可能存在的差別等，首次人體耐受性試驗應在少數個體進行試驗，如生物大分子藥物，首例耐受性試驗應從單個受試者開始，在得到了安全性數據后再決定進行以后的試驗，以降低風險和保護受試者。試驗實施機構應具備相應的設施設備和人員。 一般情況下，多次給藥耐受性試驗通常在單次耐受性試驗獲得結果后再開展，并且通常在獲得了單次給藥的人體藥代動力學試驗結果后進行。單次耐受性試驗和單次藥代動力學試驗結果應能夠指導多次給藥耐受性試驗的設計，如劑量選擇及給藥方式的確定，給藥與進餐的關系，不良反應的性質和程度等。 許多情況下，在單次給藥耐受性試驗的同時可進行單次藥代動力學研究，多次給藥的藥代動力學研究與多次給藥的耐受性試驗同時進行。耐受性試驗屬于臨床早期的安全性探索試驗，為獲得更為可靠的研究結果，如果條件允許建議盡量采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設計。 （2）藥代動力學研究 藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄特征的研究通常貫穿整個研發計劃。初步確定這些藥代動力學特征是臨床藥理學研究的一個重要目標。藥代動力學研究可參照相關指導原則。 藥代動力學可以通過多個獨立研究進行評價，也可以作為藥效學、安全性和耐受性研究的組成部分進行評價。藥代動力學的研究在評價藥物的系統暴露、分布、清除率、預測原型藥物或其代謝物可能的蓄積及潛在的藥物間相互作用等方面尤為重要。 進行單次給藥的藥代動力學研究，旨在了解藥物在人體的吸收速度和程度、給藥劑量與藥物濃度的關系、藥物的半衰期等特點。在獲得藥物單次藥代動力學研究結果后再進行多次給藥的藥代動力學研究，以了解重復給藥后藥物的吸收程度、藥物達到穩態濃度的時間、藥物在體內的蓄積程度等。一般情況下，單次藥代動力學研究獲得的藥物半衰期的結果，可以為多次給藥藥代動力學的給藥間隔設定提供重要的信息，如對于半衰期短的藥物，多次給藥研究中藥物24小時的給藥次數可能會需要多次，還需要結合其他數據如藥物的作用機制等進行綜合分析和判斷。 為了解藥物劑量與濃度的關系，應至少進行低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動力學研究，劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。 對于口服藥物，一般均應研究食物對生物利用度的影響，這對于可能改變釋放行為的藥物更為重要。一般情況下，在單次給藥藥代動力學研究中，應選擇一個合適的劑量進行食物對藥物影響的研究。 特殊人群藥代動力學信息也應考慮在研究范圍之內，例如:臟器功能障礙（腎臟或肝臟疾患）患者、老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女及人種亞組等。 在以后的各期研究中可能還需要進行包括群體藥代動力學在內的，不同類型的藥代動力學研究，以回答針對性更強的問題。 （3）藥效學評價 如前文所述，根據開發藥物特征，藥效學研究和血藥濃度效應研究可以在健康志愿者或患者中進行。如果有適宜的測定方法，在患者中依據藥效學數據可以對藥物活性與潛在有效性進行早期評估，而且還能為隨后開展的，在目標適應癥人群中進行的給藥劑量和給藥方案的確定提供依據。 2．探索性臨床試驗 首次在患者中進行以探索有效性為目的臨床試驗時，可認為是探索性臨床試驗的開始。 探索性臨床試驗通常對受試者進行嚴格篩選，以保證受試者人群的同質性，并對受試者進行嚴密監測。 早期的探索性臨床試驗可采用多種研究設計，包括平行對照和自身對照。隨后的臨床試驗通常是隨機化和對照研究。 探索性臨床試驗的一個重要目標是為確證性臨床試驗確定給藥劑量和給藥方案。早期探索性臨床試驗常采用劑量遞增設計，以初步評價藥物劑量與效應關系。針對所探討的適應癥，后期探索性臨床試驗常采用公認的平行組劑量效應設計。探索性臨床試驗所使用的藥物劑量，通常低于臨床藥理學研究所提示的最大耐受劑量，如果高于該劑量，應補充開展相應的臨床藥理學研究，以提供必要的數據支持。 探索性臨床試驗的其他目的包括對可能在下一步臨床研究中設定的研究終點、治療方案（包括合并給藥）和目標人群（例如：輕度、重度疾患比較）的評價，這些目的可通過亞組數據和多個研究終點分析來實現，其分析結果可用于進一步的探索性臨床試驗或確證性臨床試驗。 3．確證性臨床試驗 把確定治療獲益作為試驗的首要目的。 確證性臨床試驗是為了進一步確證探索性臨床試驗所得到有關研究藥物有效和安全的初步證據，其目的在于為獲得上市許可提供足夠的證據。研究內容涉及劑量效應關系的進一步探索，或對更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。對于預計長期服用的藥物，藥物延時暴露的試驗通常在確證性臨床試驗進行，盡管此類研究可能開始于探索性臨床試驗。關于長期用藥和老年人用藥臨床安全性數據的考慮，本指導原則未予以闡述。確證性臨床試驗需要為完善藥物說明書提供重要的臨床信息。在確證性臨床試驗同時可進行群體藥代動力學研究、藥物基因組學研究等。 4．上市后研究 根據研究目的，藥品上市后研究可以分為兩類：（1）監管部門要求：用以描述所有依據法規等提出上市后研究的要求，包括必須進行的上市后安全性研究和注冊批件中要求完成的研究內容；（2）自主實施：除監管部門要求以外，申請人或第三方承諾或自行實施的研究。上市后研究通常包括以下內容：附加的藥物間相互作用、長期或大樣本安全性、藥物經濟學，以及進一步支持藥物用于許可的適應癥的終點事件研究等（例如:死亡率/發病率的研究等）。 根據研究目的和內容，宜選擇適當的研究模型或工具來開展相應工作。研究方法包括臨床藥理學研究、臨床試驗、觀察性藥物流行病學研究和薈萃分析等。不同的研究方法所得結果價值不同，解決的問題也不同。 5．補充申請事項 在獲得最初的藥品上市許可后，遵循相關法律法規等可以進行新適應癥和改變適應癥的研究、新給藥方案、新給藥途徑、或其他患者人群的研究。如果是新劑量、新處方或合并用藥研究，應增加臨床藥理學研究。使用原始研發計劃中或上市后研究及應用中的數據，有可以省略某些研究的可能性。 （三）特殊考慮 1．藥物代謝產物研究 對于主要活性代謝產物應進行鑒別，進行相應的藥代動力學研究。 2．藥物相互作用研究 如果藥物間有潛在的相互作用，建議在早期臨床研究階段進行藥物間相互作用研究。若藥物經常合并使用，有必要在非臨床研究或在人體試驗（若可能）中進行藥物相互作用研究，這對已知能改變其他藥物吸收或代謝的藥物，或自身藥代行為會受其他藥物影響的藥物尤為重要。 3．特殊人群 與普通人群比較，特殊人群的獲益與風險比可能有所不同，或者預計需要調整給藥劑量或給藥時間，此種特殊人群，應進行專門的臨床試驗。在腎臟和肝臟功能不全患者中的藥代動力學研究對評價可能發生的藥物代謝或排泄的改變至關重要（參照相關指導原則）。 （1）在妊娠期婦女中的研究 如果研究藥物不計劃用于妊娠期，妊娠期婦女應被排除在研究之外。如果患者在臨床試驗期間懷孕，一般應終止試驗，及時報倫理委員會備案，并對妊娠期、胎兒和兒童進行隨訪評價。同樣，計劃用于妊娠期的藥物臨床研究涉及妊娠期婦女，妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評價也非常重要。 （2）在哺乳期婦女中的研究 如果可行，應檢測藥物或其代謝產物在人乳中的分泌。如果哺乳期婦女被招募進入臨床試驗，應同時監測藥物對其嬰兒的影響，如果必要，并對該兒童進行隨訪。 （3）在兒童中的研究 需要進行的研究內容，取決于現有對藥物的認知，以及由成人和其他年齡組兒童外推的可能性。某些藥物可能在早期研發階段就用于兒童。 對于期望用于兒童的藥物，應在適宜的兒童年齡組進行評價。如果臨床試驗涉及到兒童，應從高年齡組開始，然后再擴展至低年齡組。 4．藥物基因組學研究 藥物基因組學研究可在非臨床研究階段開始。早期臨床試驗中，與基因組相關的用藥劑量、有效性或安全性的數據雖然受到樣本量的限制缺乏確定性，但為后期臨床試驗（確證性臨床試驗）的藥物劑量和受試人群的選擇提供了依據。從研發策略來講，在早期臨床試驗中運用準確有效的給藥劑量，選擇合理的患者亞群，結合敏感且精準的藥效動力學生物標志物，或合理的替代性臨床終點，研究者可以盡早獲知有關藥物對靶點的直接調節作用，了解對疾病的有效性等信息，從而達到機理驗證，或概念驗證的目的?？赡転檠邪l的決策和導向提供臨床依據。 四、單個臨床試驗的考慮 在計劃臨床試驗的目的、設計、實施、分析以及撰寫報告時，應遵循以下原則。在研究開始實施前，每一部分應明確寫入臨床試驗方案中。 （一）目的 應清晰地闡述臨床試驗目的。臨床試驗目的可以是評價藥代動力學參數，可以是評價藥物的藥理、生理和生化效應，也可以是探索或確證研究藥物的有效性或安全性。 （二）設計 合理的臨床試驗設計是獲得有價值結論的前提。臨床試驗設計包括平行對照、成組序貫、交叉、析因、適應性設計等，一般建議采用平行對照設計。為達到臨床試驗目的，申請人應清晰描述受試人群，選擇合理的對照，闡述主要和次要終點，應提供樣本量估算依據。根據臨床癥狀、體征和實驗室檢查指標評價安全性的方法亦應描述。設計方案中應說明對提前終止試驗的受試者的隨訪程序。統計分析計劃參照相關指導原則。 1．受試人群的選擇 選擇受試人群應考慮到研究的階段性和適應癥以及已有的非臨床和臨床試驗背景。在早期試驗中受試者的組群變異可以用嚴格的篩選標準選擇相對同質的受試者，但當試驗向前推進時，應擴大受試人群以反映目標人群的治療效果。 根據研發進程和對安全性的關注程度，某些試驗需要在嚴密監控的環境中進行（如住院）。 除極個別情況外，受試者不應同時參加兩個或以上的臨床試驗。如果沒有充分的時間間隔，受試者不應重復進入臨床試驗，以確保安全性和避免延滯效應。 育齡婦女在參加臨床試驗時通常應采用有效的避孕措施。 對于男性志愿者，應考慮試驗中藥物暴露對其性伴侶或后代的危害。當危害存在時（例如：試驗涉及有誘變效力或有生殖系統毒性的藥物），試驗應提供合適的避孕措施。 2．對照組的選擇 臨床試驗應選擇合理的對照。對照有下列類型：安慰劑對照、陽性對照、自身對照、試驗藥物劑量間對照、無治療對照、歷史對照等。對照的選擇應依據試驗目的而定，在倫理學風險可控的情況下，還應符合科學性的要求。一般建議采用安慰劑對照，如果選擇其他的對照，建議事先溝通。歷史（外部）對照通過論證后，在極個別情況下也可以采用，但應特別注意推論錯誤可能增大的風險。 陽性對照藥物要謹慎選擇，一個合適的陽性對照應當是：（1）公認的、廣泛使用的；（2）有良好循證醫學證據的；（3）有效性預期可重現的。試驗設計中還應充分考慮相關的臨床進展。 3．樣本量估算 試驗規模受研究疾病、研究目的和研究終點的影響。樣本量大小的估計應根據治療作用大小的預期、變異程度的預估、統計分析方法、假陽性錯誤率、假陰性錯誤率等來確定。在某些情況下，確定藥物的安全性需要更大的數據集。 4．研究指標 應明確定義研究指標，包括指標的屬性（定性、定量、半定量），及其具體觀察方法。 試驗終點是用于評價與藥代動力學參數、藥效學測定、藥物有效性和安全性等藥物作用有關的研究指標。主要終點應反映主要的臨床效果，應根據研究的主要目的選擇；次要終點用于評價藥物其他作用，可以與主要終點相關或不相關。試驗終點及其分析計劃應在研究方案中預先闡明。 替代終點是與臨床終點相關的指標，但其本身并不是臨床獲益的直接證據。僅當替代終點極可能或已知可以合理地預測臨床終點時，替代終點才可以作為主要指標。 用于評價臨床終點的方法，無論是主觀或是客觀的，其準確度、精確度及響應性（隨時間變化的靈敏度）應是公認的。 5．偏倚控制方法 （1）隨機化 在對照試驗中，隨機化分組是確保受試組間可比性和減小選擇偏倚的優先考量。隨機化的方法一般采用區組隨機化法和/或分層隨機化法。當需要考慮多個分層因素時，可采用動態隨機化合理分配受試者以保持各層的組間均衡性。 （2）盲法 根據盲態程度，可分為雙盲、單盲和開放。盲法是控制研究結果偏倚的另一個重要手段。雙盲試驗是指受試者、研究者、與臨床有關的申辦方人員均不知曉受試者的處理分組；單盲試驗是指受試者不知曉處理分組。雙盲試驗中以安慰劑為對照的試驗常采用單模擬技術維持試驗盲態；以陽性藥品為對照的，如果陽性藥品感官上與試驗藥物可區分或給藥方式不同，應采用雙模擬技術維持試驗盲態。如果模擬難以實現，可以使用其他遮蔽措施實現雙盲，方案中應明確遮蔽技術的操作規程。無論盲態程度如何，數據管理人員和統計分析相關人員均應處于盲態。一般建議采用雙盲試驗設計。 （3）依從性 用于評價受試者對試驗藥物使用情況的方法應在試驗方案中寫明，確切的使用情況應記錄在案。 （三）實施 藥物研發應根據本指導原則的要求實施。研究者必須遵循試驗方案；如果研發方案需要修改，必須提供研究方案附件以闡明修改的合理性并及時送倫理委員會報批。在研發中必須及時提供不良事件報告并應記錄在案。向相關監管機構快速報告安全性數據。 （四）分析 臨床試驗方案中應有專門的統計分析計劃，應與試驗目的和試驗設計相一致。 統計分析計劃中應考慮受試者的分配方法、效應指標的假設檢驗方法，統計分析應盡可能遵從意向治療原則（ITT），脫落和違背方案受試者應在分析時予以考慮。隨機入組后被剔除的受試者應盡可能少，若剔除則必須列出剔除的具體原因。應闡明所使用的統計方法以及統計分析軟件及其版本。計劃的期中分析的時點選擇也應在方案中說明。 臨床試驗數據的分析應與試驗方案中預先設定的計劃相一致，任何與計劃的偏離都應在報告中闡明。 有些試驗中提前結束試驗是預先計劃的，在這種情況下，試驗方案中應闡明總I類錯誤率（假陽性率）的控制情況。研究過程中如涉及到樣本量再調整，應提供調整的依據，并建議在盲態下進行調整，調整后的樣本量應大于原方案中計劃的樣本量，并說明這樣的調整不會損害試驗的完整性。 在所有臨床試驗中都應收集安全性數據，以圖形或列表的方式呈現，應根據不良事件的嚴重程度和與研究藥物的相關性分類分析。 試驗數據的統計分析計劃、統計分析報告以及研究報告的撰寫參照相關指導原則。 （五）報告 臨床試驗報告應按照相關指導原則撰寫。 五、參考文獻 1．General Considerations for Clinical Trials （ICH E8） 2．The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Long-term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions （ICH E1） 3．Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials （ICH E9） 4．Choice of Control Group in Clinical Trials （ICH E10） |
|
|
