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藥物體內代謝、轉運及藥物作用靶點基因的遺傳變異及其表達水平的變化可通過影響藥物的體內濃度和敏感性，導致藥物反應性個體差異。近年來隨著人類基因組學的發展，藥物基因組學領域得到了迅猛發展，越來越多的藥物基因組生物標記物及其檢測方法相繼涌現。藥物基因組學已成為指導臨床個體化用藥、評估嚴重藥物不良反應發生風險、指導新藥研發和評價新藥的重要工具，部分上市的新藥僅限于特定基因型的適應癥患者。美國FDA已批準在140余種藥物的藥品標簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標記物42個。此外，部分行業指南也將部分非FDA批準的生物標記物及其特性（如MGMT基因甲基化）的檢測列入疾病的治療指南。藥物反應相關基因及其表達產物的分子檢測是實施個體化藥物治療的前提。 藥理學與遺傳學結合的關鍵環節包括藥物代謝動力學（pharmacokinetics，PK）和藥物效應動力學（pharmacodynamics，PD）兩方面。藥物代謝動力學主要是定量研究藥物在生物體內吸收、分布、代謝和排泄規律，側重于闡明藥物的體內過程；藥物效應動力學主要研究藥物對機體的作用、作用規律及作用機制，其內容包括藥物與作用靶位之間相互作用所引起的生化、生理學和形態學變化，側重于解釋藥物如何與作用靶點發生作用。對藥物代謝酶和藥物靶點基因進行檢測可指導臨床針對特定的患者選擇合適的藥物和給藥劑量，實現個體化用藥，從而提高藥物治療的有效性和安全性，防止嚴重藥物不良反應的發生。目前美國FDA和我國食品藥品監督管理局（CFDA）都已批準了一系列的個體化用藥基因診斷試劑盒。這些試劑盒基本都是對人DNA樣本進行基因檢測。而在基因表達的檢測方面，由于RNA的穩定性差，樣本處置不當可導致目標RNA降解，使得檢測結果不準確，影響臨床判斷。因此，RNA檢測試劑的研發相對滯后。 1. 藥物代謝酶與轉運體基因多態性檢測 1.1 ALDH2*2多態性檢測 線粒體乙醛脫氫酶2（ALDH2）同時具有乙醛脫氫酶和酯酶活性，參與乙醇、硝酸甘油等藥物的代謝。ALDH2代謝活化硝酸甘油成其活性代謝產物一氧化氮。ALDH2*2（Glu504Lys，rs671）多態導致所編碼蛋白質504位谷氨酸被賴氨酸所取代，攜帶突變等位基因（ALDH2*2）的個體ALDH2酶活性下降，雜合子個體酶活性僅為野生型個體的10％，突變純合子個體酶活性缺失。因此，攜帶ALDH2*2等位基因的個體酒精代謝能力下降，少量飲酒即出現臉紅、心跳加速等不適；代謝硝酸甘油的能力下降，硝酸甘油抗心肌缺血的效應減弱。亞洲人群中ALDH2*2等位基因的攜帶率為30~50％。攜帶ALDH2*2等位基因的心絞痛患者應盡可能改用其他急救藥物，避免硝酸甘油含服無效。 1.2 CYP2C9*3多態性檢測 CYP2C9是細胞色素P450酶（CYP）第二亞家族中的重要成員，占肝微粒體P450蛋白總量的20％。CYP2C9參與抗凝血藥、抗驚厥藥、降糖藥、非甾體類解熱鎮痛抗炎藥、抗高血壓藥以及利尿藥等多種藥物的羥化代謝，其中華法林、甲苯磺丁脲和苯妥因均為治療指數較窄的藥物。CYP2C9活性變化可導致這些藥物體內濃度出現較大變化，甚至導致嚴重藥物不良反應的發生。CYPC2C9*2（rs1799853，C430T，Arg144Cys）和CYP2C9*3（rs1057910，A1075C，Ile359Leu）均導致CYP2C9酶活性降低，CYP2C9*3純合子個體酶活性僅為該位點野生型純合子基因型個體（攜帶CYP2C9*1或Arg144/Ile359等位基因）的4~6％。中國人群中CYPC2C9*2的頻率為0％，CYPC2C9*3的頻率為3％。CYP2C9遺傳多態性導致其酶活性變化，從而導致藥物代謝種族和個體差異現象。 華法林是臨床上常用的抗凝藥物，是深靜脈血栓、心房纖顫、心臟瓣膜置換術和肺栓塞等疾病的一線用藥，其臨床療效和不良反應存在很大的個體差異，血藥濃度過高或敏感性增加可導致嚴重出血事件。華法林由S-和R-兩種消旋體構成，其中S-華法林的抗凝活性約為R-華法林的5倍。85％以上的S-華法林在體內經 CYP2C9代謝為無活性的代謝產物，CYP2C9*3純合子和雜合子基因型個體S-華法林的口服清除率分別下降90％和66％，因此華法林的給藥劑量需相應降低[2-4]。美國FDA已批準修改華法林產品說明書，推薦在使用華法林前進行CYP2C9基因檢測[5]。測定CYP2C9*3等位基因可用于指導中國人群確定華法林的起始用藥劑量，并預測藥物毒性，結合國際標準化比值（International normalized ratio，INR）檢測值，估計華法林的維持劑量，確保用藥安全。 塞來昔布是昔布類非甾體類抗炎藥，通過特異性抑制環氧酶-2而發揮解熱、鎮痛和抗炎作用，其不良反應涉及心血管系統、胃腸道、中樞神經系統和呼吸系統，如引起高血壓、消化不良、頭疼等。塞來昔布在肝臟中主要由CYP2C9代謝。建議攜帶CYP2C9低酶活性基因型的患者降低塞來昔布的用藥劑量，從而降低藥物不良反應的發生風險。 洛沙坦是一種常用的抗高血壓藥物，在體內主要經CYP2C9代謝活化為具有降壓作用的代謝產物E-3174。攜帶CYP2C9*3等位基因的個體服用洛沙坦后E-3174的生成減少，洛沙坦的代謝率降低。口服單劑量洛沙坦后1h~6h后，CYP2C9*1/*3基因型個體中洛沙坦的降壓作用下降，需適當增加用藥劑量以增強降壓療效。 1.3 CYP2C19*2和CYP2C19*3多態性檢測 CYP2C19參與氯吡格雷、S-美芬妥英、奧美拉唑、伏立康唑、安定、去甲安定等藥物的代謝。CYP2C19遺傳變異可導致酶活性的個體差異，使人群出現超快代謝者（ultrarapid metabolizer，UM）、快代謝者（extensive metabolizer，EM）、中間代謝者（intermediate metabolizer，IM）和慢代謝者（poor metabolizer，PM）4種表型。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）是中國人群中存在的2種導致CYP2C19酶缺陷的主要等位基因。CYP2C19*2導致剪接缺失，CYP2C19*3為終止密碼子突變。EM個體只攜帶CYP2C19*1等位基因，IM個體攜帶CYP2C19*2或CYP2C19*3雜合子基因型；PM個體包括CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3基因型。東方人群中75~85％的PM由CYP2C19*2所致，約20~25％的PM由CYP2C19*3所致。 氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛用于急性冠脈綜合征、缺血性腦血栓、閉塞性脈管炎和動脈硬化及血栓栓塞引起的并發癥。心臟支架手術后的患者需長期服用氯吡格雷以防止支架內再梗。氯吡格雷主要經CYP2C19代謝活化后發揮抗血小板效應。CYP2C19 PM患者應用常規劑量的氯吡格雷后體內活性代謝物生產減少，對血小板的抑制作用下降。美國FDA和美國心臟病學會建議，對于CYP2C19慢代謝基因型患者需考慮改變治療方案[5]，具體意見為：CYP2C19*1/*1基因型個體應用氯吡格雷有效，可常規使用；CYP2C19*2或*3基因型個體對氯吡格雷療效降低，建議更換成普拉格雷或替卡格雷；CYP2C19*2或*3突變型純合子個體應用氯吡格雷效果差，建議換用普拉格雷或替卡格雷。 阿米替林為三環類抗抑郁藥，主要用于焦慮性或激動性抑郁癥的治療。阿米替林在體內主要經CYP2C19代謝為活性代謝產物去甲替林。CYP2C19活性的高低可通過影響血液中阿米替林與去甲替林的濃度比，影響阿米替林的療效和不良反應的產生。CYP2C19 PM個體血漿阿米替林與去甲替林濃度的比值顯著升高，5-羥色胺再攝取的抑制作用顯著增強。由于三環類抗抑郁藥具有多種不良反應如抗膽堿作用、中樞神經系統不良反應和心血管不良反應，與治療失敗密切相關。調整攜帶CYP2C19突變等位基因患者阿米替林的起始用藥劑量有助于降低初始治療的失敗率。CPIC指南建議CYP2C19 EM和IM基因型患者應用常規起始劑量的阿米替林，而CYP2C19 PM基因型個體阿米替林的起始劑量應降低至常規劑量的50％，并進行治療藥物監測[1]。 伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥，CYP2C19是其主要代謝酶之一。CYP2C19 EM與PM個體間伏立康唑的血液濃度存在顯著差異，PM個體在應用常規劑量藥物時可能出現毒副反應，建議減少用藥劑量；EM和IM個體可給予常規劑量。在常規劑量治療時，若EM個體出現毒副反應或PM療效不佳，均應考慮更換藥物。FDA批準的藥物說明書中指出應用伏立康唑前需檢測CYP2C19基因型，以確保用藥安全[5]。 1.4 CYP2D6*10多態性檢測 CYP2D6又稱異喹胍4’-羥化酶, CYP第二亞家族中的重要成員。人群中CYP2D6的活性呈現強代謝者（EM）、中間代謝者（IM）、弱代謝者（PM）和超強代謝者（UM）四態分布的現象。白種人群中CYP2D6 PM的發生率高達5~10％，而在東方人群中PM的發生率約為1％。 目前已發現了CYP2D6基因的70多種遺傳變異。不同突變類型對酶活性和藥物代謝的影響不一。中國人群中CYP2D6常見的導致酶活性降低的等位基因包括CYP2D6*3（A2637 deletion）、CYP2D6*4（G1934A）、CYP2D6*5（CYP2D6deletion）和CYP2D6*10（C188T），等位基因頻率分別為1％、1％、6％和53％。其中，CYP2D6*5為基因缺失多態，導致PM表型；CYP2D6*10為該酶第34位脯氨酸被絲氨酸所替代所致，導致IM表型。 導致CYP2D6酶活性缺失的多態性可影響安替比林、可待因、β受體阻滯劑如美托洛爾和卡維地洛、氯丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、多慮平、丙咪嗪、馬普替林、奧匹哌醇、三甲丙咪嗪、昂丹司瓊、曲馬多和他莫昔芬等的體內代謝，從而影響這些藥物的療效和不良反應的發生，臨床需根據個體的基因型進行劑量的調整。 他莫昔芬通過與雌激素競爭結合雌激素受體，從而抑制乳腺癌細胞的增殖，廣泛應用于雌激素受體陽性乳腺癌的治療。他莫昔芬主要通過其活性代謝產物4-羥他莫昔芬和吲哚昔芬發揮作用，其活性產物抑制細胞增殖的活性是他莫昔芬的100倍以上。CYP2D6活性下降可導致他莫昔芬的療效下降[6,7]。美國FDA建議雌激素受體陽性的乳腺癌患者在接受他莫昔芬治療前進行CYP2D6基因型檢測，以確保藥物的療效[5]。 CYP2D6可將三環類抗抑郁藥阿米替林代謝為無活性的代謝產物，因此IM和PM個體血漿中阿米替林的濃度升高；同時，CYP2D6也是阿米替林活性代謝物去甲替林的主要代謝酶。CPIC指南建議EM基因型個體使用常規劑量的阿米替林，IM基因型個體阿米替林的起始劑量降低至常規劑量的75％，PM基因型個體選用其他不經CYP2D6代謝的藥物，或將阿米替林的起始劑量降低至常規起始劑量的50％，以避免不良反應的發生[1]。 昂丹司瓊為一種高度選擇性的5-羥色胺受體拮抗劑，用于防治術后、化療及放療引起的惡心嘔吐，然而其在部分患者中療效不理想。CYP2D6是昂丹司瓊的主要藥物代謝酶之一，CYP2D6 UM個體由于體內攜帶3個拷貝的CYP2D6基因，藥物代謝加速，昂丹司瓊的預防惡心嘔吐的作用減弱。CPIC指南指出攜帶3個CYP2D6等位基因的UM基因型個體昂丹司瓊的療效下降[1]。 1.5 CYP3A5*3多態性檢測 CYP3A5參與他克莫司、咪達唑侖、氨苯砜、可的松、尼菲地平等多種藥物的代謝。CYP3A5基因第3內含子內22893位存在6986A>G的突變（rs776746，CYP3A5*3），該SNP可導致CYP3A5mRNA異常剪接，引起終止密碼子過早剪切CYP3A5蛋白，從而使其失去酶的活性，因此CYP3A5*3純合子個體肝臟和腸道CYP3A5蛋白表達和活性顯著下降。CYP3A5*1等位基因頻率存在顯著種族差異，白種人群中為10%--15%，中國人群中為28％，而黑種人群則高達60%--80%。 他克莫司（tacrolimus，FK506）為大環內酯類免疫抑制劑，臨床上廣泛用于肝、腎、心、肺、胰等器官移植患者的免疫抑制治療，其主要不良反應包括繼發性感染、腎毒性、神經毒性、胃腸反應、代謝障礙以及淋巴增生性疾病和腫瘤等。器官移植患者應用他克莫司后血藥濃度偏低可導致急性排斥反應和藥物敏感性降低；血藥濃度偏高則容易發生腎毒性、神經毒性、糖尿病、高血脂癥、高血壓和胃腸道紊亂等不良反應。導致他克莫司毒副作用的發生。CYP3A5在他克莫司的代謝中起重要作用，其活性降低可導致他克莫司的血藥濃度升高，不良反應增加。CPIC指南建議攜帶CYP3A5*3/*3基因型的移植患者減少他克莫司的用藥劑量，以避免發生藥物不良反應[1]。 具體而言，可根據歐洲科學家委員會的建議或中國人群他克莫司用藥劑量計算公式進行他克莫司劑量的調整。歐洲科學家委員會的建議：CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的起始劑量為 0.15mg/kg/day；CYP3A5*1/*3基因型患者他克莫司的起始劑量為 0.20mg/kg/day；CYP3A5*1/*1基因型患者他克莫司的起始劑量為0.25mg/kg/day。 中國人群根據CYP3A5*3基因型給予初始劑量：CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的起始劑量為 0.075mg/kg/day；CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1基因型患者基因型患者他克莫司的起始劑量為 0.15mg/kg/day； 基于中國人群的他克莫司用藥劑量公式： 他克莫司穩定劑量= 5.409 – 2.584*CYP3A5GGa – 1.732*CYP3A5GAb 0.279* ABCB1C 1236Tc 0.205*ABCB1G2677Td-0.163*donor typee-0.149*CCBf - 0.140 * infectiong -0.197* Hypertensionh a. CYP3A5GG：AA=0，GG=1； b. CYP3A5AG：AA=0，AG=1； c. ABCB1C1236T:0 for CC, 1for CT or TT; d. ABCB1G2677T: 1 for GG or GT, 2 for TT e. 移植類型：活體移植=1，其他=0； f CCB:合并使用鈣通道阻滯劑為1，不合并為0. f. 感染：感染=1，未出現=0； g. 高血壓：高血壓=1，未出現=0。 1.6 CYP4F2*3多態性檢測 CYP4F2為維生素K單氧酶，可氧化底物生成w-羥基衍生物。CYP4F2*3（rs2108622C>T，V433M）可導致酶活性降低，野生型純合子基因型個體代謝活性最高，CYP4F2*3雜合子其次，CYP4F2*3純合子活性最低。CYP4F2*3純合子個體酶活性下降導致維生素K濃度升高，華法林的抗凝效果增強。臨床研究提示，CYP4F2*3多態性與華法林穩態劑量相關，可解釋1~10％的華法林劑量個體差異[4]。攜帶CYP4F2*3等位基因的個體應用華法林時出血的風險顯著增加。CPIC指南建議降低CYP4F2*3純合子基因型個體華法林及香豆素類抗凝藥（醋硝香豆素、苯丙香豆素）的用藥劑量[1]。 1.7 DPYD*2A多態性檢測 氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他濱和替加氟都為嘧啶類似物，屬抗代謝類抗腫瘤藥物。卡培他濱為5-FU的前體，在體內可活化代謝為5-FU，用于結腸癌和對紫杉醇及多柔比星等無效的晚期乳腺癌的治療。替加氟為5-FU的衍生物，在體內經肝臟活化轉變為5-FU而發揮抗腫瘤作用。85％的5-FU經二氫嘧啶脫氫酶（DPYD）代謝滅活。DYPD酶活性低下的結腸癌和胃癌患者應用5-FU、卡培他濱或替加氟后出現體內5-FU蓄積，引起嚴重粘膜炎、粒細胞減少癥、神經系統癥狀甚至死亡。DPYD位于1號染色體短臂，該基因14外顯子1986位A>G多態性（DPYD*2A）是最常見的引起酶活性下降的遺傳變異，等位基因攜帶率為3％。約40％低DPYD酶活性的個體攜帶DPYD*2A等位基因，其中有60％的患者應用5-FU治療后出現4級嚴重的粒細胞減少；而在DPYD酶活性正常患者中，5-FU所致嚴重毒副反應的發生率僅為10％[8, 9]。因此，對DPYD*2A多態性進行檢測可預測5-FU治療導致致命性毒性反應發生風險。FDA已批準在5-FU說明書中增加在用藥前對DPYD多態性進行檢測的建議[5]。CPIC指南也建議在應用5-FU、卡培他濱和替加氟前對DPYD多態性進行檢測，攜帶DPYD*2A等位基因的患者慎用5-FU、卡培他濱和替加氟，或降低用藥劑量，以避免嚴重不良反應或毒性的發生[1]。 1.8 NAT1和NAT2多態性檢測 N-乙酰基轉移酶是一種II相藥物代謝酶，催化多種藥物的乙酰化代謝。人類有兩個編碼N-乙酰基轉移酶的基因，分別是NAT1和NAT2，兩者具有87％的同源性。NAT1表達于大多數組織中，其中以紅細胞和淋巴細胞中最豐富，主要參與異煙肼、吡嗪酰胺、利福平、氨基水楊酸和對氨基苯甲酸等藥物的代謝；NAT2僅表達于肝臟和腸道，參與異煙肼、普魯卡因胺、磺胺等20多種肼類化合物的乙酰化代謝。人群中N-乙酰基轉移酶活性呈多態分布，根據乙酰化表型的不同將人群劃分為三類：慢型乙酰化代謝者、快型乙酰化代謝者和中間型乙酰化代謝者。亞洲人中慢型乙酰化代謝者的發生率為10~30％。 NAT1基因具有高度多態型，國際芳香胺N-乙酰基轉移酶基因命名委員會已發布了28種NAT1的基因型，其中NAT1*4是NAT1的野生型等位基因。NAT1*20、*21、*23、*24、*25、*27與NAT1*4功能類似，而*14A、*14B、*15、*17和*22導致慢乙酰化表型，*10和*11導致酶活性升高。此外，還存在編碼無酶活性的截短蛋白的基因型。通常將NAT1*10和NAT1*11純合子和雜合子基因型視為快型乙酰化代謝基因型，而其余等位基因的組合則被認為是慢型乙酰化代謝基因型。因此，對NAT1基因進行分型不能局限于單個SNP，而應同時對多個SNP進行檢測和分型。異煙肼受NAT1多態性影響最大，快乙酰化代謝型個體口服藥物后，血漿半衰期為45~110分鐘，而慢乙酰化代謝型個體口服藥物后血漿半衰期可長達4.5 小時。慢代謝型個體反復給藥后易引起蓄積中毒，引起周圍神經炎。FDA已將NAT1基因列為藥物基因組生物標記[4]。 NAT2基因也具有高度多態性，國際芳香胺N-乙酰基轉移酶基因命名委員會已發布了87種NAT2基因型，其中NAT2*4是野生型等位基因，屬快代謝型等位基因；已知的慢代謝型等位基因包括NAT2*5B、*5B、*5C、*5D、*5E、*5F、*5G、*5H、*5I、*6A、*6B、*6C、*6D、*6E、*7B、*12D、*14A、*17和*19。NAT2基因多態性通過降低酶的穩定性、改變酶與底物親和力以及促使蛋白酶降解等方式影響NAT2的功能。臨床上推薦檢測的NAT2SNP有rs1801280、rs1799930、rs1799931和rs1801279。目前FDA已將NAT2列為異煙肼個體化用藥的基因組標記物，推薦在使用異煙肼前對NAT2基因型進行檢測[4]。建議降低NAT2慢代謝型（攜帶兩個慢代謝型等位基因或單倍型）個體異煙肼的用藥劑量以預防蓄積中毒和周圍神經炎；中間代謝型（攜帶一個慢代謝型等位基因和一個快代謝型等位基因）和快代謝型（具有兩個快代謝型等位基因）患者可常規使用異煙肼進行治療。 1.9 SLCO1B1多態性檢測 有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1，又稱OATP-C、OATP2或LST1）特異地表達在肝細胞基底膜上，在肝細胞攝取和清除內源性和外源性物質如膽汁酸、非結合型膽紅素、甲狀腺素、他汀類藥物、瑞格列奈、依那普利拉、替莫普利、纈沙坦、奧美沙坦、甲氨蝶呤和伊立替康活性代謝產物SN-38等中發揮重要作用。OATP1B1由SLCO1B1基因編碼，該基因第5外顯子521T>C（Val174Ala）多態性是亞洲人群中的主要遺傳變異，等位基因頻率為10~15％，該多態性顯著降低OATP1B1對其底物的攝取能力，使他汀類藥物如普伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀等的血藥濃度升高。SLCO1B1 521T>C多態性導致出現三種基因型：521TT（野生型純合子）、521TC（突變型雜合子）和521CC（突變型純合子）。 他汀類藥物的嚴重不良反應包括肝功能下降和橫紋肌溶解癥等，攜帶521C等位基因的患者應用辛伐他汀、西立伐他汀時肌病的發生風險顯著增加[10, 11]。為降低他汀類藥物嚴重不良反應的發生風險，建議臨床上根據SLCO1B1基因型選擇他汀類藥物進行治療。 附表1. SLCO1B1 521T>C基因型與最大用藥劑量的關系
1.10 TPMT多態性檢測 巰嘌呤類藥物如6-巰基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）、6-硫鳥嘌呤（thioguanine，6-TG）和硫唑嘌呤（azathioprine，AZP）等是一類具有免疫抑制作用的抗代謝藥。6-TG和6-MP常用于惡性腫瘤的化療，AZP則主要用于自身免疫性疾病及器官移植患者。AZP作為前體藥物在肝臟經谷胱甘肽轉移酶轉化為6-MP。6-MP經次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶代謝為巰基次黃嘌呤單磷酸鹽（thioinosine monophosphate，TIMP），后者再經過一系列的過程代謝為活性代謝產物6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotide，6-TGN）后發揮抗腫瘤作用。6-MP也可經TPMT代謝為無活性的6-甲巰基嘌呤(6-methyl MP，6-MMP)。TPMT的活性與紅細胞及造血組織中6-MP活性代謝產物6-TNG的水平呈負相關，TPMT活性降低可使巰嘌呤類藥物的造血系統毒性（嚴重的骨髓抑制）增加。 TPMT酶活性分布存在多態性現象，TPMT遺傳變異是導致其酶活性降低的主要原因。正常活性的TPMT由TPMT*1等位基因編碼，TPMT*2（rs1800462，238G>C，Ala80Pro）、TPMT*3A（rs1800460460G>A，Ala154Thr； rs1142345，719A>G，Tyr240Cys）、TPMT*3B（rs1800460460G>A，Ala154Thr）、TPMT*3C（rs1142345，719A>G，Tyr240Cys）是導致TPMT活性下降的主要SNP或單倍型。TPMT基因型可分為3種：野生型純合子（TPMT*1/*1）、雜合子和突變純合子。野生型純合子個體具有正常的TPMT活性，雜合子個體TPMT活性降低，而突變純合子TPMT酶活性極低甚至缺乏。此外，2種突變等位基因純合子（TPMT*2 /TPMT*3A和TPMT* 3A /TPMT*3C）個體也缺乏酶活性[12]。在白種人群和非裔美國人群中，野生型純合子基因型的頻率約90％，突變雜合子基因型的頻率約10％，突變純合子基因型的頻率約0.3％。中國人群中TPMT*3雜合子基因型頻率約2.2％，未檢測到TPMT*2等位基因。 FDA已批準在6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤和硫唑嘌呤的藥品說明書中增加在用藥前進行TPMT基因多態性檢測的建議[5]。CPIC建議TPMT低酶活性基因型患者在接受6-MP治療時減少用藥劑量，雜合子基因型個體起始劑量為常規劑量的30~70％，突變純合子個體將劑量減少至常規用藥劑量的1/10，或1周3次給予常規劑量的藥物，或換用其他藥物，以避免發生嚴重的造血系統毒性；TPMT活性極高的患者接受常規劑量的6-MP治療時可能達不到治療效果[1]。 順鉑廣泛用于多種實體瘤的治療，耳毒性是其主要不良反應之一。兒童患者中順鉑所致耳毒性的發生率高達61％，多數情況下為雙側聽力下降，并往往導致不可逆的聽力喪失。聽力監測是目前用于判斷順鉑應用期間聽力喪失的金標準。TPMT可通過促進順鉑-嘌呤復合物的代謝，減少其與DNA的交聯，從而抑制順鉑所引起的細胞死亡。TPMT低酶活性等位基因可增加順鉑致耳毒性的風險，如攜帶TPMT*3B或*3C的兒童應用順鉑時耳毒性發生風險增加17倍，TPMT突變等位基因預測順鉑致聽力喪失的陽性預測值達96％。2011年FDA批準順鉑修改說明書，增加了TPMT基因變異與順鉑所致兒童耳毒性的用藥安全信息[5]。建議攜帶TPMT突變等位基因的兒童換用其他療效相當的鉑類化療藥物如卡鉑。 1.11 UGT1A1多態性檢測 伊立替康為喜樹堿類抗腫瘤藥物的前藥，在體內經羧酸酯酶代謝為活性代謝產物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）。SN-38作用靶為DNA拓撲異構酶I，抑制DNA的合成。伊立替康廣泛應用于結腸癌、肺癌、頸癌、卵巢癌等實體瘤的治療。伊立替康可導致嚴重的延遲性腹瀉和粒細胞缺乏，3-4級遲發性腹瀉的發生率達40％以上，嗜中性白細胞減少癥的發生率約10％，導致化療提前終止。 SN-38在肝臟中經尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT1A1）葡萄糖醛酸化滅活，生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G）。UGT1A1基因具有多態性，最常見的是位于其啟動子區TATA盒內的TA重復次數多態UGT1A1*28。野生型等位基因含6次TA重復（TA6，UGT1A1*1），突變型個體含7次重復（TA7，UGT1A1*28，rs3064744）。UGT1A1*28雜合子基因型個體SN-38葡萄糖醛苷化活性下降，突變純合子個體SN-38葡萄糖醛苷化活性僅為野生型純合子的35％。在接受伊立替康治療過程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患者出現嚴重毒性作用風險較低，UGT1A1*28雜合子（6/7）和突變型純合子（7/7）患者出現毒性作用的機率分別為12.5％和50％。UGT1A1*6（G71R，211G>A）是東方人群中特有的突變等位基因，頻率為13％，該等位基因使UGT1A1的活性下降70％，伊立替康毒性作用的發生風險增加，與伊立替康所致嗜中性白細胞減少癥有關，可使4級中性粒細胞減少癥的發生率升高3倍[13]。FDA已批準對藥物說明書進行修改，明確規定使用伊利替康前需進行UGT1A1基因型檢測，以提高其用藥安全[5]。 2. 藥物作用靶點基因多態性檢測 2.1 ACE I/D多態性檢測 血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是腎素-血管緊張素系統的關鍵酶，也是ACE抑制劑（ACE inhibitor，ACEI）的作用靶點。ACE基因位于17號染色體17q23，其內含子16存在288 bp的Alu插入（Insertion）/缺失（Deletion）多態性導致三種基因型：II（插入純合子）、ID（插入缺失雜合子）和DD（缺失純合子），白種人、黑中人和亞洲人群中D等位基因頻率分別為56.2％、60.3％和39.0％。 ACE I/D多態性可影響血漿ACE的水平，DD基因型個體血漿ACE的活性升高，依那普利治療后ACE活性下降更明顯；在初治的高血壓患者中，DD型患者福辛普利的降壓療效增強；在高血壓合并左心室肥大和舒張期充盈障礙的患者中，DD基因型患者服用依那普利和賴諾普利后心功能改善程度優于ID和II基因型患者；II基因型患者應用賴諾普利或卡托普利時腎功能下降更明顯[14,15]。為取得最佳療效，建議臨床上在選擇ACEI類藥物進行治療前對ACE I/D多態性進行檢測，以指導選擇合適的ACEI類藥物。 2.2 ADRB1多態性檢測 b腎上腺素受體（b-adrenergicreceptor）為腎上腺素受體的一個亞家族，屬于G蛋白偶聯受體超家族，包含b1、b2和b3三種不同亞型。該類受體通過與Gs蛋白偶聯調節細胞內cAMP和L型Ca2 通道的開放頻率，是b受體激動劑和b受體阻滯劑的作用靶點。b1受體編碼基因ADRB1多態性可影響b受體阻斷劑如美托洛爾的療效[16]。ADRB1 Gly389Arg（rs1801253）多態性導致位點Arg389和Gly389兩種類型的受體，其中Arg389型受體與G蛋白偶聯效率高于Gly389型受體。Arg389純合子高血壓患者應用美托洛爾后血壓下降的程度是Gly389Arg雜合子基因型個體的3倍；Arg389純合子基因型心衰患者應用卡維地洛和美托洛爾治療后左室射血分數改善情況更佳。建議臨床醫師在應用b1受體阻滯藥前進行ADRB1多態性檢測，并根據其基因型調整用藥劑量，以提高療效，減少不良反應的發生。 2.3 APOE多態性檢測 載脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）是一種存在于乳糜微粒和中間密度脂蛋白中的載脂蛋白，主要由肝臟和巨噬細胞產生，參與血脂的運輸、存儲和排泄。人類APOE基因位于19號染色體19q13.2。該基因的兩個功能性SNP rs429358（c.388T>C，Cys130Arg）和rs7412（c.526C>T，Arg176Cys）構成3種單倍型，分別是E2（rs429358T-rs7412T）、E3（rs429358T-rs7412C）、E4（rs429358C-rs7412C）。由三種單倍型構成6種不同的基因型（E2/E2、E3/E3、E4/E4、E2/E3、E2/E4和E3/E4）。E3/E3是最常見的基因型，人群中的頻率約60％。 調脂藥物普伐他汀通過競爭性抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶），從而抑制肝臟中膽固醇的合成，肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達反饋性增加，加強受體介導的LDL的分解代謝及血液中LDL的清除。目前FDA已將APOE2列為普伐他汀藥物反應相關的生物標記。基因型為APOE E2/E2的高血脂癥患者普伐他汀的降脂療效更好[5]。 2.4 ANKK1多態性檢測 錨蛋白重復和激酶域1（ankyrin repeat and kinase domaincontaining 1，ANKK1）為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員。人類ANKKI基因位于11號染色體11q23.2，與多巴胺受體D2（dopamine receptor D2，DRD2）基因DRD2相鄰。ANKKI外顯子8上的SNP rs1800497（c.2317G>A，Glu713Lys）又稱DRD2 Taq1A多態性，攜帶該多態位點T等位基因可使紋狀體DRD2的密度下降。靜坐不能是抗精神病藥主要錐體外系不良反應之一，攜帶DRD2 rs1800497A等位基因的患者在應用第二代抗精神病藥治療期間靜坐不能不良反應的發生率顯著高于該位點GG基因型患者。CPIC已將ANKK1rs1800497多態性列為1B級藥物基因組標記物，指出通過檢測該多態性可降低抗精神病藥不良反應的發生風險[1]。 2.5 IFNL3多態性檢測 丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV）感染通常采用聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林進行治療，但其療效存在很大的個體差異，部分患者治療后出現持續病毒反應，部分患者治療無效，未能獲得持續病毒清除。此外，亞洲人群的持續病毒反應率顯著高于高加索人群。位于IFNL3基因上游約3kb處的SNP rs12979860 C>T與干擾素聯合利巴韋林治療的病毒治療應答相關，CC基因型患者聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林治療24周后70％的患者獲得持續病毒學應答，而CT和TT型患者獲得持續病毒應答率只有30％。Rs12979860C等位基因頻率分布存在種族差異，亞洲人群中大于90％，而非洲人群中為20~50％。高加索人群中CC基因型頻率為37％。美國肝臟病學會和歐洲肝臟病學會2011年HCV感染防治指南已將IFNL3 基因多態性作為基線預測聚乙二醇化干擾素反應性的主要因素之一。美國FDA已批準在聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b和利巴韋林說明書中增加在用藥前對IFNL3rs12979860基因型進行檢測的建議[5]。檢測IFNL3 rs12979860基因型有助于HCV感染的個體化治療，從而提高其治療水平。 2.6 PML-RARα融合基因檢測 急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一種特殊類型的急性白血病，約95~99％的APL病例出現17號染色體（17q21）維甲酸受體α（RARα）與15號染色體（15q22）早幼粒細胞性白血病基因（PML）融合，形成特異性融合基因PML-RARα。該融合基因的表達產物通過異常招募轉錄抑制復合物和組蛋白去乙酰化酶等，干擾細胞內正常的 PML 和 RARα 信號通路，使粒細胞分化阻滯于早幼粒階段，從而導致骨髓中的異常早幼粒細胞無限制增殖，最終導致APL的發生。 砷劑的代表藥物三氧化二砷（As2O3）在治療APL中顯示出很好的療效。As2O3的抗APL作用與其快速調變和降解PML-RARα融合蛋白，從而清除其對細胞分化和凋亡的阻遏作用有關。對APL患者進行PML-RARα融合基因檢測對于指導選擇治療方案、檢測殘留病灶和判斷APL的預后具有重要意義[17]。 2.7 TOP2A基因異常檢測 TOP2A基因（topoisomerase II alpha，TOPII a）編碼DNA拓撲異構酶II a，該酶通過調節核酸空間結構動態變化，參與DNA的復制、轉錄、重組及修復過程。乳腺癌患者腫瘤組織中存在TOP2A基因異常：TOP2A基因擴增和基因缺失。TOP2A基因異常的乳腺癌患者預后差，無復發生存期縮短。蒽環類藥物是乳腺癌等多種腫瘤常用的化療藥物，TOP2A基因異常患者對含蒽環類藥物的治療方案更為敏感。 2.8 VKORC1多態性檢測 維生素k氧化還原酶是抗凝藥物華法林的作用靶點。維生素K環氧化物還原酶復合物1的編碼基因VKORC1的遺傳變異可通過影響VKORC1表達，從而影響華法林的敏感性。位于該基因啟動子區（-1639 G>A）的單核苷酸突變rs9923231可影響VKORC1的表達，是導致華法林用藥劑量個體差異的主要原因之一。與該位點AA基因型患者相比，-1639GA和GG基因型患者平均華法林劑量分別增加52％（95％ CI：41~64％）和102％（95％ CI：85~118％）。VKORC1多態性對華法林劑量影響的比重因種族而異，-1639GA和GG基因型對白種人華法林劑量的影響比對亞洲人的影響分別高10％和50％。總體上，VKORC1多態性在不同種族不同人群中可解釋約27％華法林用藥劑量的個體差異。VKORC1 -1639A等位基因在亞洲人、白種人和黑種人群中的等位基因頻率分別為91.17％、38.79％和10.81％（根據千人數據庫的結果：在亞洲人、白種人和黑種人群中的等位基因頻率分別為92%、40%和7%），其頻率分布的種族差異與華法林用藥劑量差異間具有很好的相關性。VKORC多態性同時也影響華法林用藥的臨床后果。美國FDA于2007年批準修改華法林的產品說明書，推薦在使用華法林前對VKORC1進行基因檢測；2010年再次修改說明書，建議結合VKORC1和CYP2C9基因型考慮華法林的初始用藥劑量（表3）[5]。臨床上也可根據考慮了VKORC1和CYP2C9基因型、年齡、身高、體重、種族、是否合用肝藥酶誘導劑和是否合用胺碘酮等因素的劑量計算公式確定華法林初始用藥劑量。 附表2.根據VKORC1和CYP2C9聯合基因型建議的華法林初始用藥劑量（mg）
基于中國人群的華法林用藥劑量計算公式： 華法林穩定劑量D (mg/day) = [1.432 0.338 × (VKORC1-1639AG) 0.579 × (VKORC1 -1639GG) – 0.263× (CYP2C9*1*3) – 0.852× (CYP2C9*3*3)- 0.004 Age 0.264 × BSA 0.057 × AVR 0.065 × Sex 0.085 × Smoking habit 0.057 × Atrial fibrillation 0.132× Aspirin -0.0592 × Amiodarone] 2 注解：VKORC1 -1639AG表示患者為-1639AG基因型時取值為1，為-1639AA或-1639GG基因型取值為0；VKORC1 -1639GG表示患者為-1639GG基因型時取值為1，為-1639AA或-1639AG基因型取值為0；CYP2C9*1*3表示患者為CYP2C9*1*3基因型是取值為1，為CYP2C9*1*1或CYP2C9*3*3基因型是取值為0；CYP2C9*3*3表示患者為CYP2C9*3*3基因型是取值為1，為CYP2C9*1*1或CYP2C9*1*3基因型是取值為0；Age表示年齡，取整歲；BSA表示體表面積，BSA= 0.0061×身高 0.0128×體重-0.1529；AVR表示當患者置換了主動脈瓣膜時取1；Sex表示當患者性別為男時取1，為女時取0；Smoking habit表示有吸煙史時取值為1，不吸煙時取值為0；Atrial fibrillation表示患者合并有房顫時取值為1，不合并有房顫患者取值為0；Aspirin表示患者同時服用阿司匹林時取值為1，不服用時取值為0；Amiodarone表示患者同時服用胺碘酮時取值為1，不服用時取值為0。 3其他基因多態性的檢測 3.1 dMMR檢測 結直腸癌發病率在我國高居第3位，占癌癥死因的第5位。80％的結直腸癌為散發性，不具有遺傳性；20％的結腸癌伴有家族聚集性，最常見的為家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉性結直腸癌（Lynch綜合征）。遺傳性非息肉性結直腸癌患者的預后比散發性結直腸癌患者好。染色體不穩定或微衛星不穩定（MSI）都可導致結直腸癌的發生，約15％的結直腸癌患者是由于dMMR錯配修復蛋白缺失而導致MSI。dMMR是結直腸癌預后的獨立預測因子，較pMMR患者具有更好的預后。5-FU聯合左旋咪唑或甲酰四氫葉酸輔助治療是III期結直腸癌或高風險II期結直腸癌患者的標準治療方案。5-FU輔助治療能顯著提高pMMR患者的無病存活期，而dMMR患者不能從5-FU治療中獲益[18]。因此，dMMR既可用來預測II 期和III期結腸癌患者預后，又可用來判斷結直腸癌患者能否從5-FU化療中獲益。NCCN結直腸癌診治指南2010年起推薦檢測MMR，并建議dMMR者不接受含氟尿嘧啶的輔助化療方案。 3.2 G6PD多態性檢測 磷酸戊糖途徑是部分細胞（如紅細胞）賴以產生能量的代謝途徑，同時參與NADPH水平的維持，而NADPH的含量可直接影響谷胱甘肽于細胞中的含量，后者可保護紅細胞免受氧化反應的破壞。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）是磷酸戊糖代謝途徑的限速酶。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，又名G6PD缺乏癥，是一種常見的X染色體連鎖遺傳性疾病。患者由于遺傳基因的先天缺陷，無法正常分解葡萄糖，在應用部分藥物如乙酰苯胺、呋喃旦叮、呋喃唑酮、呋喃西林、氯喹、伯氨喹啉、磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、拉布立酶、氨苯砜、阿司匹林、奎尼丁、奎寧、優降糖后可能出現急性溶血反應，出現黃疸、精神不佳，嚴重時出現呼吸急促、心臟衰竭甚至休克，嚴重威脅生命。 目前已在各種族人群中鑒定了G6PD的140多種突變類型，中國人群中至少鑒定出31種突變類型。1388G>A、1376G>T、1024C>T、1004C>T、871G>A和95A>G是中國人群最常見的突變類型，累計頻率達86％。FDA已批準在氯喹、氨苯砜和拉布立酶藥品標簽中增加G6PD缺乏人群可能導致急性溶血的信息，拉布立酶甚至標上黑框警告[5]。在應用氯喹、氨苯砜和拉布立酶之前，建議對G6PD突變進行檢測，G6PD缺乏的患者禁用上述藥物，以降低急性溶血的風險。 3.3 HLA-B等位基因檢測 人類白細胞抗原（Human leukocyte antigens，HLA）是人類主要組織相容性復合體的表達產物，在免疫系統中主要負責細胞間的相互識別和誘導免疫反應，調節免疫應答。根據HLA分為三類：Ⅰ類分子為HLA-A、-B、-C系列抗原，廣泛表達于各組織有核細胞表面；Ⅱ類分子為HLA-D/DR、-DP、DQ系列抗原，主要表達于B細胞和抗原提呈細胞，I類和II類抗原都與器官移植有關，其中Ⅱ類抗原更為重要；Ⅲ類分子為補體成分。近年來發現一些藥物的嚴重不良反應與人類白細胞抗原基因多態性有關，如HLA-B*1502等位基因與卡馬西平和苯妥英所致Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnsonsyndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）相關，HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇所致SJS/TEN相關；HLA-B*5701等位基因與阿巴卡韋所致藥物性肝損害相關[19, 20]。美國FDA已批準在卡馬西平藥品說明書中增加漢族及東南亞裔人群在服用卡馬西平前進行HLA-B*1502等位基因篩查的建議，HLA-B*1502陽性的個體應慎用卡馬西平，以避免出現嚴重的皮膚毒性反應；建議應用阿巴卡韋前進行HLA-B*5701等位基因檢測，以避免發生SJS/TEN[5]。CPIC同時也已將HLA-B*1502作為預測卡馬西平和苯妥英皮膚毒性的1A級藥物基因組標記物，將HLA-B*5801作為預測別嘌呤醇皮膚毒性的1A級藥物基因組標記物，將HLA-B*5701作為預測阿巴卡韋所致藥物超敏反應的1A級藥物基因組標記物[1]。 3.4 MGMT啟動子甲基化檢測 替莫唑胺為烷基類抗腫瘤前體藥物，在體內經非酶途徑快速轉化為具有細胞毒性的活性化合物MTIC [5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-甲酰胺]，并對細胞產生毒性。MTIC的細胞毒性源于其DNA烷基化作用，烷基化主要發生在鳥嘌呤的O6和N7位。替莫唑胺是目前神經膠質瘤的一線化療藥物，部分患者服用替莫唑胺后出現不同程度的耐藥，導致化療失敗。 O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶（MGMT）是一種DNA修復酶，存在于細胞漿和細胞核中，當DNA烷基化時，大量MGMT轉移至細胞核，不可逆地將烷基化基團從O6轉移到自身145位的半胱氨酸殘基上而保護細胞免受烷化劑的損傷。MGMT活性升高是神經膠質瘤患者烷化劑耐藥的主要原因之一。MGMT基因啟動子區CpG島甲基化可抑制其基因表達，高甲基化可導致MGMT基因沉默，MGMT活性下降。約45% ~ 70%的神經膠質瘤患者存在MGMT啟動子甲基化。MGMT啟動子甲基化的膠質瘤患者對替莫唑胺聯合放療的治療效果遠高于甲基化陰性患者。 3.5 微衛星不穩定性檢測 微衛星是指基因上含有重復的DNA短小序列或單核苷酸區域。在人類基因組中，有成百上千個微衛星，當DNA進行復制時，由于微衛星重復序列錯配（微衛星突變）導致其序列縮短或延長，從而引起微衛星不穩定性(microsatellite instability，MSI)。通常情況下，DNA錯配修復基因（MMR）可修復這些突變。但在腫瘤細胞內，由于MMR蛋白缺失，無法修復錯配的微衛星，導致腫瘤細胞內出現MSI。MSI已成為判斷MMR蛋白缺失的標記物。根據MSI不穩定性的程度，可分為高不穩定性（MSI-H）和低不穩定性（MSI-L）。正常情況下稱為微衛星穩定(microsatellite stability，MSS)。 MSI與結直腸癌的發生發展及5-FU治療獲益密切相關，約15％的結直腸癌由于dMMR導致MSI。針對II 期和III期結腸癌患者進行的大樣本隨機臨床研究發現，MSI-H患者較MSS或MSI-L患者的預后更好，但MSI-H患者不能從氟尿嘧啶輔助治療中獲益，而MSS和MSI-L患者可從氟尿嘧啶輔助治療中獲益[21, 22]。因此，MSI可作為預測II 期和III期結腸癌患者預后以及是否可從氟尿嘧啶輔助治療中獲益的指標。 4．藥物作用靶點基因表達水平檢測 4.1 ERCC1 mRNA表達檢測 鉑類藥物（包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）廣泛用于多種實體瘤的化療。鉑類進入腫瘤細胞后通過烷基化DNA鏈上的堿基并交聯，形成“DNA-鉑”復合物，從而抑制DNA復制和腫瘤細胞的生長。鉑類藥物所造成的DNA損傷可通過核苷酸剪切修復酶的作用進行修復。切除修復交叉互補組1（excision repair cross-complimentationgroup 1，ERCC1）是識別并切除修復“DNA-鉑”復合物的限速酶。ERCC1表達水平與鉑類藥物的療效呈負相關，ERCC1 mRNA表達水平低的非小細胞肺癌患者在接受鉑類與吉西他濱聯合化療方案或以鉑類為主的化療后療效更好，總生存期顯著延長。NCCN非小細胞肺癌的臨床治療指南（2010）將ERCC1 mRNA表達水平作為預測鉑類藥物療效的生物標記物，ERCC1 mRNA呈高表達水平的患者耐藥，低表達水平者敏感。 4.2 RRM1 mRNA表達檢測 吉西他濱是一種類似于胞嘧啶的抗代謝藥物，可直接抑制DNA的合成，或通過抑制核糖核苷酸還原酶（ribonuclease reductase，RR）的活性，間接影響DNA的合成，誘導細胞凋亡。吉西他濱臨床上用于非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌及其他實體瘤。RR由兩個亞基RRM1和RRM2組成，調節亞基RRM1（ribonuclease reductase modulator 1，RRM-1）由RRM1基因編碼。臨床研究發現，RRM1 mRNA表達水平與吉西他濱的療效呈負相關，檢測其表達水平可用于指導臨床是否應用吉西他濱進行化療。在晚期非小細胞肺癌患者，腫瘤組織中RRM1mRNA表達水平與中位數生存期相關，RRM1低表達者的中位生存期顯著延長。NCCN非小細胞肺癌的臨床治療指南（2011）將RRM1 mRNA表達水平作為吉西他濱療效預測的生物標記物，RRM1 mRNA表達水平低的患者選用吉西他濱為主的化療方案療效較好。
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