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數千年來，癌癥與人類如影隨形，至今全球每年約800萬人死于癌癥，未來，我們會更執著睿智地與癌癥進行抗爭！ 采訪專家丨上海市胸科醫院 姜麗巖教授 記者丨Joy 來源丨醫學界腫瘤頻道 近年來，我國肺癌的發病率和死亡率快速攀升，據世界衛生組織（WHO）預測，到2025年，我國每年新增肺癌病例將超過100萬，將成為世界第一肺癌大國。 在如此嚴峻的形勢之下，我們經過幾十年的科學研究和臨床實踐，讓肺癌的篩查、診斷和治療取得了長足的進步，從放化療的不斷成熟到靶向、免疫治療的飛躍發展，肺癌綜合管理模式幾乎發生了翻天覆地的變化。 4月15-21日是“第23屆全國腫瘤防治宣傳周”，今年的主題是“科學抗癌，關愛生命”，中國抗癌協會呼吁大家加強健康教育，遠離不良習慣。《醫學界》特邀上海市胸科醫院呼吸內科主任姜麗巖教授回顧近年來肺癌治療的重要變化，并就精準醫學時代如何看待肺癌新興療法等熱點問題分享精彩觀點。 肺癌篩查，低劑量螺旋CT是最佳“利器” 要對抗癌癥，最重要的就是早診早治。因此許多年來，各國學者在如何發現早期肺癌方面做了大量的研究，包括痰中找瘤細胞、胸部 X 線檢查以及應用低劑量螺旋CT（LDCT）進行篩查等。 上世紀 50-80 年代，研究發現通過胸部 X 線可以發現更多的早期肺癌，但是不能降低肺癌的死亡率，隨著醫療技術的不斷發展，科學家們試圖通過 LDCT 篩查降低肺癌的死亡率。美國肺癌篩查研究組相關數據顯示，對比胸部 X 線組，采用 LDCT 篩查組的肺癌死亡率下降了 20%，全因死亡率下降了 6.7%。 隨后，LDCT 檢查成為一種有效的大型肺癌篩查利器，早期肺癌檢出率高達80%，而且可以檢出直徑小于 1cm 的病灶，幾乎 100% 的患者都能通過微創手術切除治愈，無須進一步放療和化療。 此外，姜教授還特別指出肺癌篩查實踐過程中的重要發現是，我國肺癌高危人群的定義不同于美國。 因為近年來，中國肺癌發病率增長很快，其中北京十年來肺癌發病率就增長了 4 倍；同樣都抽煙，農村肺癌患病率卻比城市約低 2 倍；更有很多不抽煙的女性也罹患肺癌；而且有外周性結節的患者中約 50% 為惡性（國外大部分是良性）。 從這些現象看來，霧霾可能是肺癌的重要影響因素，所以我國肺癌高危人群除外抽煙、二手煙、職業因素、反復感染以及有肺癌家族史，長期生活在重度空氣污染中也應當納入其中。 那么，LDCT篩查發現肺部小結節該如何處理？ 肺部小結節指影像檢查中發現的直徑＜1cm 的類圓形病灶，根據影像學顯示的結節密度可分為純實性結節（惡性概率為7%）、純磨玻璃結節（惡性概率為18%）和部分實變性磨玻璃結節（惡性概率為63%）。 姜教授認為，面對肺部小結節首先應該明確是否為癌的定性診斷，其次要考慮結節發展的自然進程，制定長期隨訪策略，充分了解患者的病史情況后再綜合判斷，一定要避免“肺部小結節=早期肺癌，需要立即手術”的錯誤認識。同時，多學科討論也非常重要，可以更好地降低誤判率。 化療，基石地位不可動搖 在肺癌的治療歷史中，第一個顯著延長肺癌患者生存期的治療手段就是化療。而幾十年過去，化療更是在不斷完善中成為經典，目前臨床上基本采用以鉑類為基礎的兩藥聯合化療，相比較而言，僅在細微處發生調整。 1. 不同組織類型用藥：培美曲塞類藥物對于腺癌或大細胞肺癌患者更具優勢，而吉西他濱則對鱗癌更有治療優勢。 2. 用藥策略變化：相關研究顯示，化療4-6次后再增加化療次數并不能明確增加療效。因此以前化療結束后即停止，待腫瘤疾病進展再繼續化療，而現在對于一線治療達到疾病控制的（CR+PR+SD）晚期 NSCLC 患者可選擇單藥維持治療。 3. 化療適應證： 化療是EGFR野生型患者一線的標準治療；化療是靶向治療進展后無耐藥基因突變患者全程治療的主力軍；化療是EGFR/ALK-TKI治療后快速進展患者的標準治療；化療是晚期NSCLC患者二、三線標準治療。 靶向治療，上帝送給中國人的禮物 談到靶向治療，姜教授表示，亞洲人群最大的亮點就是 EGFR 突變率較高，并成為 EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑） 改善晚期 NSCLC（尤其是亞洲不吸煙肺腺癌女性）患者生存期的重要原因。 IPASS 研究結果顯示，在 EGFR 突變陽性的患者中，一代 EGFR-TKI 吉非替尼組的無進展生存期顯著優于紫杉醇-卡鉑組，一舉奠定了 EGFR 基因突變作為療效預測因子的重要地位，開啟了肺癌個體化治療的新時代。 當然，在靶向治療十幾年的臨床應用中，耐藥成為最大難題。其中 EGFR20 外顯子 T790M 突變是首個被發現的 EGFR-TKI 耐藥機制，也是目前最常見的耐藥機制（存在于 50%-60% EGFR-TKI 治療后的患者）。 雖然針對 T790M 耐藥的相關研究已經取得巨大進展（在 AURA3 研究中，第三代 EGFR-TKI Osimertinib 以超過化療 2 倍余的生存獲益完美收官，經 FDA 批準用于一代 EGFR-TKI 治療后進展且存在 T790M 突變陽性的 NSCLC 患者的二線治療），但對于 T790M 耐藥的檢測工作仍有不足之處。 靶向治療時，組織活檢確定組織分型、明確靶點，檢測驅動基因狀態決定后續治療已經成為常規治療流程。上海市胸科醫院對于接受靶向治療的病人，就會在治療前、治療一個月以及臨床發現疾病進展幾個時間點通過ddPCR（微滴式數字聚合酶鏈式反應）技術檢測患者的耐藥變化情況。 但耐藥之后進行再活檢的最大困難就是組織標本難以獲得，此時液體活檢能發揮很大作用，可作為 T790M 突變的常規篩檢手段，而液體活檢之后，組織活檢再確認已經成為標準流程。此外，再次耐藥之后的再次活檢也是我們現在要強調的概念。 免疫治療，晚期肺癌5年生存不是夢 免疫治療是肺癌的最新療法，在近年得到了突飛猛進的發展（目前 FDA 已批準抗 PD-1 抗體 nivolumab 和 pembrolizumab 用于 NSCLC 的二線治療；而抗 PD-L1 抗體如 atezolizumab 和 durvalumab 也已進入 3 期臨床試驗）。 在本月召開的美國癌癥研究學會（AACR）2017年會上，應用 PD-1 免疫檢測點抑制劑治療肺癌的第一個研究--CA209-003 Ib 期臨床試驗結果顯示，免疫治療使患者 5 年生存率達到 16%，較之前傳統治療 4% 的總生存率整整提高了 3 倍。 不過，姜教授介紹，除了這一鼓舞人心的數據外，AACR 會議的其他研究則讓學者們意識到了很多嚴峻的現實問題，例如 PD-L1 的閾值劃分，由于免疫藥物采用的檢測抗體、染色及評價不統一，在試驗中進行的 PD-L1 高低劃分并不一樣，所以合適人群的閾值設置還存在很大的探討空間；另外腫瘤突變負荷情況不同，患者的生存獲益也不一樣。 所以對于免疫治療說，現在非常值得探討的問題就是--到底什么樣的人群，什么樣的標志物能挑選出來作為指導？什么樣的人群比較適合免疫治療？畢竟免疫治療不可能是一把萬能劍。 最后，姜教授總結說，期望肺癌的診療越來越精準，有更好的研究數據和相對敏感的人群來指導放化療；有更快的技術對肺癌患者進行靶向治療的篩選、耐藥檢測和用藥推薦；有更統一的標記物來選擇真正適合免疫治療的人群。 專家簡介 姜麗巖 上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科主任 學術職務：CFDA上海市胸科醫院藥物臨床試驗機構辦公室主任、上海市胸部腫瘤研究所肺癌臨床研究室副主任、上海市呼吸疾病研究所肺癌轉化研究室主任、上海交通大學附屬胸科醫院內科教研室副主任、中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會主任委員、中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員、中華醫學會上海市呼吸學會肺癌學組副組長、中國醫師協會中西醫結合呼吸分會常委，上海市抗癌協會呼吸內鏡專委會副主任委員、上海市藥理學會臨床試驗專委會委員。 今年全國腫瘤宣傳防治宣傳周，醫學界腫瘤頻道“大咖說”系列采訪視頻將為您奉上6大癌腫篩查、診斷及治療的過去、現在與未來，敬請期待喲！
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