乳腺乳頭狀病變進展

導管內乳頭狀瘤是良性乳頭狀病變，可分為中央型乳頭狀瘤(通常位于乳暈附近)及周圍乳頭狀瘤(起源于終末導管小葉單位)。WHO(2003年版)建議不再采用乳頭狀瘤病的名稱，因為該名稱在實際工作中既被用于描述多發(fā)性導管內乳頭狀瘤，又被描述于導管上皮增生，容易引起混肴。導管內乳頭狀瘤診斷中經(jīng)常會遇到如下問題：

化性乳頭狀瘤：中央型乳頭狀瘤中出現(xiàn)顯著硬化時，可稱為“硬化性乳頭狀瘤”，此時導管壁及其周圍也可發(fā)生硬化，陷入其中的上皮索或腺管可形成假性浸潤的圖象，應注意鑒別，假性浸潤的腺管缺乏不典型性，仔細觀察部分腺管仍保留上皮和肌上皮雙層結構，腺管周圍常有炎癥細胞浸潤或含鐵血黃素沉積，且腺體不浸潤至周圍正常乳腺組織。必要時可采用免疫組化襯染肌上皮細胞加以證實。

乳頭狀瘤還可發(fā)生各種繼發(fā)性改變，如炎癥、壞死、肌上皮增生、大汗腺化生、鱗化、皮脂腺化生、黏液化生、骨和軟骨化生等等。其中需要特別引起注意的是梗死性壞死和鱗化。乳頭狀瘤穿刺后，或乳頭狀瘤的蒂或某些分支發(fā)生扭轉后均可導致缺血性梗死，多發(fā)生于中央型病例。缺血性梗死與腫瘤性壞死的區(qū)別在于前者累及整個乳頭，包括腺上皮、肌上皮和纖維血管軸心，可見到與壞死周圍殘留成分基本一致的鬼影細胞，而腫瘤性壞死僅累及腺上皮成分。缺血性梗死時，梗死周圍的腺上皮可發(fā)生退變，如細胞核深染并出現(xiàn)多形性等，需引起注意。乳頭狀瘤中上皮的鱗化往往是梗死后的反應性或修復性改變，可發(fā)生于穿刺后。少數(shù)情況下鱗化可以非常廣泛，加之乳頭狀瘤的間質發(fā)生硬化，可能會誤診為浸潤性鱗狀細胞癌，需要特別注意。

當導管內乳頭狀瘤中出現(xiàn)導管上皮高度增生時,需要與不典型乳頭狀瘤鑒別。其鑒別要點可參照普通型導管上皮增生(usual ductal hyperplasia,UDH)與不典型增生的鑒別診斷。

1導管內乳頭狀癌(IntraductalPapillary Carcinoma)?

WHO(2003年版)對導管內乳頭狀癌的定義為：90%的乳頭狀結構缺乏肌上皮細胞或低級別導管原位癌區(qū)域占據(jù)整個乳頭狀病變的90%以上。由此可見導管內乳頭狀癌有兩種形態(tài)學模式，第一種具有經(jīng)典的分支乳頭結構，較為纖細，乳頭往往襯覆柱狀上皮細胞，90%以上的乳頭狀結構缺乏肌上皮細胞。第二種形態(tài)學模式含有纖維血管軸心，但分支乳頭結構并不明顯，襯覆細胞主要以篩狀、實性或微乳頭狀等低級別導管原位癌形態(tài)出現(xiàn)，低級別導管原位癌的區(qū)域超過乳頭狀病變的90%。這兩種形態(tài)學模式可以單獨存在，也可以同時存在。導管內乳頭狀癌主要需與導管內乳頭狀瘤作鑒別，鑒別要點如下。導管內乳頭狀瘤時細胞類型以上皮細胞和肌上皮細胞為主，可伴有大汗腺化生、泡沫樣組織細胞，成分較雜。另外細胞大小、形態(tài)不一，核染色質淡染，分支乳頭中的細胞高度大于細胞寬度，細胞核短、胖，不擁擠。乳頭間質豐富，低倍鏡下乳頭呈“粉紅色”間質內常伴有鈣化。導管內乳頭狀癌時僅有上皮細胞，一般缺乏肌上皮細胞、泡沫樣組織細胞、大汗腺化生。另外細胞大小、形態(tài)較一致，呈實性，篩狀或微乳頭狀結構。細胞核深染，染色質粗，乳頭纖細，低倍鏡下乳頭呈“藍色”。分支乳頭中的細胞高度是寬度的數(shù)倍，細胞較擁擠，常呈假復層，細胞核細長。鈣化常位于導管腔內或篩孔內。部分乳頭狀癌在腫瘤細胞間或腫瘤細胞靠近基膜處可出現(xiàn)胞界清楚，胞漿淡染或透亮的細胞，易與肌上皮細胞混肴，造成診斷困難。此時仔細觀察透亮細胞的核，發(fā)現(xiàn)其與周圍上皮細胞的細胞核一致，因而仍是上皮細胞而并非肌上皮細胞，必要時借助免疫組化證實其上皮性質。這種經(jīng)典上皮細胞與上述肌上皮樣細胞同時出現(xiàn)的現(xiàn)象，稱為二態(tài)性(?dimorphic?)。

2不典型乳頭狀瘤(Atypicalpapilloma)

WHO(2003年版)中所謂不典型乳頭狀瘤的定義是指乳頭狀瘤的局部有導管上皮不典型增生(具有低級別核型)，其形態(tài)可與不典型增生或低級別導管內癌相似。遺憾的是，WHO中除了給出定義外，未對不典型乳頭狀瘤進行任何進一步的描述。目前文獻中診斷不典型乳頭狀瘤的標準也不統(tǒng)一，主要有兩種意見。MacGrogan等對不典型乳頭狀瘤劃定了一個“量”的界限，在導管內乳頭狀瘤中，若<10%的區(qū)域出現(xiàn)不典型增生，則診斷為伴有灶性不典型性的乳頭狀瘤;若不典型區(qū)域>10%但<1/3，則診斷為不典型乳頭狀瘤;若1/3~90%的區(qū)域出現(xiàn)低級別導管內癌形態(tài)，則可診斷為起源于導管內乳頭狀瘤的導管內癌(DCIS arising in an intraductal papilloma)。Page等采用了不同標準，當乳頭狀瘤中不典型增生的范圍≤3 mm時為不典型乳頭狀瘤，若超過3 mm，則可診斷為起源于導管內乳頭狀瘤的導管內癌。雖然上述兩種標準采取了不同的“量化”標準，但均具有一定的主觀性。這就如導管上皮不典型增生和低級別導管原位癌的診斷，目前仍缺乏完全客觀的標準。如果乳頭狀瘤中出現(xiàn)細胞學足以診斷為癌的異型細胞群增生，或出現(xiàn)肯定的腫瘤性壞死，即使不典型區(qū)域比例小于1/3，也可診斷為“起源于導管內乳頭狀瘤的導管內癌”。

3浸潤性乳頭狀癌?

癌實質以有纖維脈管束或無纖維脈管束的乳頭狀結構為主者。浸潤性乳頭狀癌境界教清楚，乳頭纖細或粗鈍，部分區(qū)域呈實性生長。腫瘤細胞胞漿呈嗜堿性，可伴有大汗腺化生或頂漿分泌。腫瘤細胞核常為中等級別。大部分腫瘤中間質成分較少。75%的病例中存在導管內癌成分，一般為乳頭型導管內癌。1/3的病例可出現(xiàn)淋巴管侵犯。該腫瘤常與其他類型的浸潤性癌合并存在，單純性的浸潤性乳頭狀癌罕見。

4囊內乳頭狀癌(IntracysticPapillary Carcinoma)

占乳腺癌的2%以下，平均年齡65歲，大體上常表現(xiàn)為擴張的囊腔內存在乳頭樣或息肉樣腫物，腫瘤平均2 cm大小(0.4~10 cm)。腫瘤的分支乳頭含有纖維血管軸心，并被覆以單形性的立方或柱狀細胞上皮細胞，缺乏肌上皮細胞。腫瘤細胞類似于低級別導管原位癌，可排列呈篩狀、微乳頭狀、實體型和梭形。長期以來，人們均認為所謂的囊腔實際上是一種擴張的導管,因此囊內乳頭狀癌一直視為是一種導管內癌,在WHO(2003年版)中囊內乳頭狀癌也被視為導管內乳頭狀癌的一種特殊類型。但實際上這種想法并沒有得到證實，最近甚至受到挑戰(zhàn)。Collns等研究發(fā)現(xiàn)在囊內乳頭狀癌的囊壁周圍并未見到陽性染色的肌上皮層，因此使用“包被性乳頭狀癌”(encapsulated papillary carcinoma)的名稱可能更為合適。Carter等對兩組患者進行了比較，一組患者為純粹的囊內乳頭狀癌，周圍導管不存在病變，另一組患者除了囊內乳頭狀癌外，周圍導管還存在導管原位癌。結果發(fā)現(xiàn)，在第一組患者中，即使只作了局部腫塊切除術，也沒有患者復發(fā)。而第二組患者中，若只進行局部腫塊切除，則可反復復發(fā)。因此在囊內乳頭狀癌的診斷時，觀察周圍導管是否存在原位癌改變也是非常重要的，如果存在的話則不適宜做局部腫塊切除術。

5實性乳頭狀癌(SolidPapillary Carcinoma)

該腫瘤實際上是發(fā)生于老年婦女的一種神經(jīng)內分泌癌，惡性程度較低，預后較好。下列要點有助于該腫瘤的診斷：①老年婦女，有乳頭溢液;②鏡下終末導管小葉單位呈膨脹性生長，其中可見纖細的纖維血管間隔，而此種纖維血管間隔也是命名其為乳頭狀癌的理由之一;③腫瘤細胞呈卵圓形或梭形，胞質豐富顆粒狀;④細胞內或細胞外可含有黏液。部分病例可與黏液腺癌合并存在。⑤常可見到腫瘤細胞向鄰近導管的派杰樣擴散。⑥免疫組化染色顯示神經(jīng)內分泌標志物陽性。對該腫瘤的命名一直有所爭議，但近年來的文獻更多采用實性乳頭狀癌的名稱。有些病理學家包括作者仍診斷這類病變?yōu)榘橛谢虿话榻櫟纳窠?jīng)內分泌癌。因為某些情況下乳頭狀結構不甚明顯，而且實性乳頭狀癌的名稱無法判斷腫瘤是否存在浸潤，更不能體現(xiàn)出神經(jīng)內分泌癌的本質。當實性乳頭狀癌局限于導管內時,需要與伴有普通型增生的導管內乳頭狀瘤相鑒別。兩者具有一些相似的特征,如導管上皮呈實性生長、瘤細胞可呈梭形或流水樣排列、可見纖維血管間隔及乳頭樣結構、細胞異型性不大等等。此時上述診斷要點及免疫組化可有助于鑒別。?粗針穿刺活檢在乳腺病理診斷中的應用日趨增多。文獻報道粗針穿刺活檢中乳頭狀病變約占0.73%~4%。粗針穿刺活檢診斷為含有不典型增生，導管原位癌或浸潤性癌的乳頭狀病變均需進一步切除。但對粗針穿刺活檢中的良性乳頭狀病變是否需要進一步切除目前仍有爭議。有不少文獻仍主張進一步的切除。主要原因如下：一是由于乳頭狀病變常伴有局灶的不典型性或癌變，而粗針穿刺活檢取材局限，有可能遺漏了這些病變。文獻報道粗針穿刺活檢為良性者，切除標本有更重病變者可高達25%;其次粗針穿刺活檢對某些乳頭狀病變的病理診斷較困難，需要將病變完整切除才能作出明確診斷。有文獻指出，若經(jīng)過與影像學對比，病灶完全切除，且診斷與影像學診斷相符合時，對良性乳頭狀病變也可進行密切隨訪。?

由于乳頭狀結構質地較脆，因此在針吸或針穿后，會在進針位點發(fā)生一定的形態(tài)學改變，包括出血、壞死、肉芽組織形成等。其中需要引起特別注意的是所謂的上皮易位(Epithelial Displacement)現(xiàn)象。Nagi等報道上皮易位可見于各種類型乳頭狀病變的穿刺操作，在穿刺點、針道、淋巴道、甚至腋窩淋巴結中均可發(fā)生。形態(tài)學上表現(xiàn)為乳腺間質內散在分布上皮細胞巢，周圍夾雜有紅細胞、炎癥細胞以及吞噬有含鐵血黃素的巨噬細胞，但促纖維組織增生性反應不明顯。這些上皮巢周圍肌上皮細胞可不明顯，因此免疫組化的幫助意義并不大。對空心針穿刺未診斷為浸潤性癌的乳頭狀病變，切除標本診斷浸潤性癌時應特別注意。要避免根據(jù)穿刺位點的形態(tài)學改變作浸潤性癌的診斷，需特別注意病變周邊有無出血、肉芽組織形成及機化等改變。?

乳頭狀病變的診斷主要依賴組織學形態(tài)，但當組織學診斷有困難時，免疫組化往往能提供重要的輔助診斷信息。主要包括三個方面：①通過肌上皮標志物的檢測，了解乳頭狀結構內及導管周圍肌上皮是否存在;②通過ER染色，有助于鑒別伴有導管上皮高度增生的乳頭狀瘤和不典型乳頭狀瘤/導管內乳頭狀癌。③通過高分子量CK，尤其是CK5/6染色有助于鑒別伴有導管上皮高度增生的乳頭狀瘤、實性乳頭狀癌及不典型乳頭狀瘤/導管內乳頭狀癌。高分子量CK(CK5/6及34BE12)在伴有導管上皮高度增生的乳頭狀瘤中呈上皮細胞陽性,其余腫瘤細胞都呈陰性。肌上皮標志物(P63及SMA)在伴有導管上皮高度增生的乳頭狀瘤中乳頭內肌上皮細胞陽性，其余常缺如肌上皮細胞。