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近年來，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究日趨系統(tǒng)化和多學(xué)科交叉，越來越多的學(xué)者使用代謝組學(xué)和腸道菌群相結(jié)合的方法研究宿主共代謝物在癌癥、糖尿病等復(fù)雜疾病中的作用，并積極探討用腸道菌群的整體結(jié)構(gòu)及宿主共代謝物變化來監(jiān)測(cè)人體健康變化及疾病形成機(jī)制的可行性。 根據(jù)我們研究團(tuán)隊(duì)最近的研究以及文獻(xiàn)報(bào)道顯示，膽汁酸失調(diào)對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變有著極其重要的影響，而失調(diào)的膽汁酸代謝與肝病的發(fā)生也有密切聯(lián)系，但目前膽汁酸對(duì)肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中的作用尚不清楚。在對(duì)非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌過程中腸道細(xì)菌變化研究的基礎(chǔ)上，我們對(duì)肝癌發(fā)展過程中肝臟膽汁酸代謝變化及其作用機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。 首先，我們提出了肝臟內(nèi)經(jīng)腸道細(xì)菌代謝的膽汁酸的堆積將導(dǎo)致肝細(xì)胞的持續(xù)損傷，繼而引發(fā)肝纖維化和肝癌的科學(xué)假說。基于該假說，我們建立了一種鏈脲佐菌素結(jié)合高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精脂肪肝-肝癌小鼠模型（NASH-HCC），這種模型小鼠在6周時(shí)即出現(xiàn)脂肪肝，8周時(shí)出現(xiàn)脂肪性肝炎，12周內(nèi)全部發(fā)生肝纖維化，到16 周時(shí)開始形成肝癌。在從脂肪肝發(fā)展成為肝癌的過程中，腸道細(xì)菌無論在門水平還是種屬水平上均發(fā)生明顯變化。其中，在病理狀態(tài)的進(jìn)程中，Firmicutes持續(xù)增加，Bacteroidetes、Proteobacteria則呈不斷下降的趨勢(shì)；在屬水平上，Clostridium、Bacteroides呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)；種水平上，Clostridium spp.、Bacterodies spp.呈現(xiàn)顯著上升，而Akkermansia spp.等則顯著下降。伴隨著腸道菌的改變，肝臟生理指標(biāo)發(fā)生明顯變化，血清脂多糖（LPS）水平明顯升高，肝臟中的總膽汁酸水平以及一些疏水性的膽汁酸如去氧膽酸（DCA）、?；蛆Z去氧膽酸（TCDCA）、?；悄懰幔?/span>TCA）、?；侨パ跄懰幔?/span>TDCA）、牛磺石膽酸（TLCA）、牛磺熊去氧酸（TUDCA）和甘氨膽酸（GCA）顯示明顯的增加，這些膽汁酸大多為腸道菌群代謝的、經(jīng)腸-肝循環(huán)回到肝臟的代謝產(chǎn)物，而膽汁酸合成酶CYP7A1和一些轉(zhuǎn)運(yùn)體基因BSEP、ASBT、NTCP、FXR、FGF15的轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)量則呈現(xiàn)顯著的下降。 在采用單純高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠長(zhǎng)期飼養(yǎng)過程中，我們發(fā)現(xiàn)超過一半的小鼠在58周左右的時(shí)間也發(fā)生了肝癌。而這些肥胖肝癌小鼠，無論是血清還是肝臟的膽汁酸水平均高于正常對(duì)照組，TCDCA、TCA和 GCA等均顯著高于對(duì)照組。這一結(jié)果再次表明高脂可以誘導(dǎo)肝臟膽汁酸的堆積，而膽汁酸在肝內(nèi)的潴留促進(jìn)了肝癌的發(fā)生。 為闡明膽汁酸在肝臟內(nèi)的堆積在肝癌形成過程中起到了的促進(jìn)作用，我們進(jìn)一步采用減少腸道膽汁酸的方法，考察對(duì)肝癌形成的影響。即再次重復(fù)進(jìn)行了NASH-HCC小鼠實(shí)驗(yàn)，并在造模實(shí)驗(yàn)中增加了一組小鼠，在它們飲食中添加離子交換樹脂以清除腸道中經(jīng)細(xì)菌代謝的疏水性的膽汁酸。結(jié)果顯示，與模型組小鼠相比，清除了腸道中經(jīng)細(xì)菌代謝的膽汁酸后，小鼠的肝損傷明顯減弱，并且未發(fā)現(xiàn)有肝癌的形成。同時(shí)，被擾亂的腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)以及血清LPS水平都得到了相應(yīng)的恢復(fù)，肝臟炎性因子和腫瘤因子水平也得到明顯改善，而肝臟膽汁酸尤其是TCDCA等顯著低于模型組動(dòng)物的水平。該研究結(jié)果提示，膽汁酸代謝平衡的恢復(fù)確實(shí)伴隨著腸道菌群平衡的恢復(fù)以及肝臟病理狀態(tài)的改善，菌群代謝產(chǎn)物—疏水性膽汁酸很可能是肝癌形成的促發(fā)劑。為了進(jìn)一步證明這一假設(shè)，我們?cè)隗w外考察了人正常肝細(xì)胞以及肝癌細(xì)胞在不同濃度和種類的膽汁酸干預(yù)下的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TCDCA、DCA和LCA可明顯促進(jìn)人正常肝細(xì)胞中的癌蛋白c-Myc的表達(dá)，而TCDCA在肝癌細(xì)胞中還能明顯降低抑癌蛋白CEBPa的表達(dá)。 綜上所述，膽汁酸一方面能顯著改變腸道細(xì)菌的結(jié)構(gòu)，同時(shí)，腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)的改變也伴隨著膽汁酸水平的變化；一些疏水性膽汁酸在肝細(xì)胞癌的發(fā)生過程中通過促進(jìn)肝臟細(xì)胞癌蛋白的表達(dá)，同時(shí)拮抗抑癌蛋白的表達(dá)，對(duì)肝細(xì)胞癌的發(fā)生起到推動(dòng)作用。針對(duì)性的減少腸道細(xì)菌代謝的膽汁酸能有效降低肝癌的發(fā)生，這一方法也很可能成為將來預(yù)防和治療肝癌的一種全新的策略。
原文出處： 1．GuoxiangXie, Xiaoning Wang, Fengjie Huang, Aihua Zhao,Wenlian Chen, Jingyu Yan, Yunjing Zhang, Sha Lei, Kun Ge，Xiaojiao Zheng, Jiajian Liu, Mingming Su, Ping Liu, WeiJia*. Dysregulated hepatic bile acids collaboratively promoteliverCarcinogenesis. International Journal of Cancer.2016, DOI: 10.1002/ijc.30219. 2．GuoxiangXie, Xiaoning Wang, Ping Liu, Runmin Wei, WenlianChen, Cynthia Rajani, Brenda Y. Hernandez, Rosanna Alegado, Bing Dong, Defa Li,Wei Jia*. Distinctly alteredgut microbiota in the progression of liver disease. Oncotarget. 2016, 7(15):19355-19366.
原文鏈接： 1．http://www.ncbi.nlm./pubmed/27273788 2．http://www./oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=8466&pubmed-linkout=1 |
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