想治好乙肝，這八大問題千萬別遺漏！

我國肝癌的發病率高，“慢性乙肝-肝硬化-肝癌”三部曲是長期縈繞在患者心頭的巨大陰影，其中有的患者可以跳過肝硬化期直接發展為肝癌。同為慢性乙肝患者，為何有的人能平安度過一生，有的人結局卻很差呢? 

臺灣一項大型研究揭示：高乙肝表面抗原（HBsAg）水平、“大三陽”、高乙肝病毒（HBV）DNA載量的患者發生肝癌的風險大大增加，病毒持續復制是慢性乙肝疾病進展的根本原因，因此阻斷乙肝病毒的復制（即抗病毒治療）是治療慢性乙肝向肝硬化、肝細胞癌發展的關鍵。

口服核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物的研發和臨床應用，是慢性乙肝治療的一個重大進步。口服核苷（酸）類似物在慢性乙型肝炎抗病毒治療中的'有效性'、'可行性'、'安全性'已獲得臨床的廣泛認同，其顯著改善了慢性乙肝和乙肝肝硬化患者的預后，提高了患者的生活質量。本文根據指南及文獻，對一些常見用藥問題進行解惑。

乙肝人群一定要定期檢查，至少每年要查一次肝臟B超和肝功能。

2015年最新出版的《中國慢性乙型肝炎防治指南》指出抗乙肝病毒治療主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度決定，因此，并不是所有的乙肝患者都需要抗病毒治療。

對于首次進行抗病毒的患者，應該在專科醫生的指導下，根據病人的身體素質等多種因素來選擇治療方案。

新版指南推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下兩個條件，這是進行抗病毒治療的最佳時機：

1、 HBV DNA水平：HBe Ag陽性患者，HBV DNA≥20000U/ml （相當于105拷貝/ml）；HBe Ag陰性患者，HBV DNA≥2000U/ml（相當于104拷貝/ml）。

2、 ALT水平：一般要求ALT＞2×參考值上限（ULN）。

對持續 HBV DNA 陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：

1、存在明顯的肝臟炎癥或纖維化，特別是肝纖維化2級以上。

2、 ALT 持續處于（1～2）×ULN，特別是年齡＞40歲，建議行肝穿刺或無創性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。

3、ALT 持續正常（每3個月檢查1次，持續12個月），年齡＞30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿刺或無創性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。 

4、存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBe Ag情況，均建議積極抗病毒治療。

需要提醒的是，在開始抗病毒治療前應排除合并其他病原體感染或藥物、乙醇等因素所致的ALT水平升高，也應排除應用降酶藥物后ALT水平暫時性正常，如不加以區分，盲目開始抗病毒治療不但治療效果不好，還會增加病毒耐藥的風險，給后續治療帶來困難。

WHO 在 2015 年發布的《慢性乙型肝炎病毒感染、預防、關懷和治療指南》及我國2015年最新出版的《中國慢性乙型肝炎防治指南》中，優先推薦強效低耐藥的恩替卡韋、替諾福韋酯作為治療一線藥物，特別是病毒載量高的患者，更應首選，這是因為強效低耐抗乙肝病毒藥可以為患者帶來見效快、耐藥率低、長期療效好的益處。

多項研究表明，高病毒載量的乙肝病毒感染患者應用阿德福韋酯、拉米夫定或替比夫定等單藥治療時耐藥變異發生率較高。

抗病毒治療不需要終身服藥。新版指南推薦的核苷（酸）類藥物療程較前有所延長，對 HBe Ag(乙肝e抗原)陽性的初始治療患者總療程建議至少4年，在HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBe Ag血清學轉換達標后再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發；而 HBe Ag(乙肝e抗原)陰性的初始治療患者建議達到HBs Ag消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半（每隔6個月復查,至少3次）仍保持不變時才可考慮停藥。

停藥后至少隨訪12個月，這一步驟必不可少，隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。

一旦發現乙肝復發，應積極再次開始抗病毒治療。如何選擇藥物治療，要看當初停藥時是否達到了停藥標準，同時建議進行病毒耐藥位點的檢測。

對于初始時達到停藥標準的患者復發，一般建議繼續選用初治藥物治療；對于未達到停藥標準的復發患者，特別是有耐藥史者，再治時建議選用沒有交叉耐藥的藥物或聯合治療。

長期用藥不但要關注其耐藥率問題，還要監測其不良反應的發生。

口服抗乙肝病毒藥物總體的安全性和耐受性良好，出現嚴重不良反應的畢竟是少數，但是在臨床應用中確實有少見、罕見的不良反應的發生，比如腎功能不全（主要見于阿德福韋酯、替諾福韋酯治療）、低磷性骨病（主要見于阿德福韋酯、替諾福韋酯治療）、肌炎/橫紋肌溶解（主要見于替比夫定治療）、乳酸酸中毒等（可見于拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定治療）。

因此，治療前應評估患者是否存在潛在的風險因素。治療期間需密切監測腎功能、血磷、肌酸激酶（CK）等指標，如出現以上藥品不良反應或指標異常應該及時求助于專科醫生，由醫生評估是否調整用藥方案并進行相應的處理。

在美國，拉米夫定和恩替卡韋被批準用于2歲以上兒童，替諾福韋酯和阿德福韋酯被批準用于12歲以上兒童，在我國，未有兒童用藥的相關指南，相關藥品說明書的兒童用藥也未明確。

因此可以參考美國指南，在充分知情同意的基礎上，2～11歲可選用恩替卡韋治療，>12～17歲可選用恩替卡韋或替諾福韋酯治療，并參照WHO的推薦劑量給藥。

在妊娠中、晚期應進行抗病毒治療，主要是為了降低新生兒HBV 感染率。推薦HBV DNA載量＞2×106U/m的孕婦于妊娠24～28周開始口服替比夫定、替諾福韋酯或拉米夫定抗病毒治療，并于產后 1～3個月停藥，停藥后可以母乳喂養。

有生育要求的慢性乙型肝炎患者應盡量于孕前應用抗病毒藥物治療，以期于孕前6個月完成治療。

對于抗病毒治療期間意外妊娠者，如應用干擾素-α治療，建議終止妊娠，因為干擾素-α可能導致胎兒畸形 ；如口服妊娠B級藥物（替比夫定/替諾福韋酯）或拉米夫定，可繼續治療，因為這些藥物對胎兒是安全的。

對于已經開始服用如拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者，建議在抗病毒治療過程中定期監測HBV DNA，及時發現原發性無應答、應答不佳或病毒耐藥的患者，合理調整用藥，以提高療效并降低耐藥的發生。

一旦發生病毒耐藥，需要采血進行耐藥相關基因突變的檢測，并盡早給予挽救治療：應用拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋的患者推薦換用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯治療，阿德福韋酯耐藥可換用恩替卡韋或替諾福韋酯或加用拉米夫定或替比夫定。

對于發生了多藥耐藥突變如A181T+N236T+M204V患者，建議采用恩替卡韋聯合替諾福韋酯治療。

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