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醫生也問我何病。我告訴她我癢。女醫生比較認真，要我指出癢處，無奈我剛才一身的癢現在正在休息，我一時指不出癢在何處。醫生笑我沒病看病，我有口難辯。忽然，癢不期而至，先從我肘部浮上來一點點，我不敢動，怕嚇跑了癢，再用手指輕撓幾下，那癢果然上當，愈發肆虐，被我完全誘出。我指著它叫：“這!這!這!” ——韓寒《求醫》 夏日夜晚，我們時常不知不覺地就被蚊子叮咬一口，胳膊或者小腿上很快長出一個大包。一陣癢襲來，伸手撓一下，那種感覺爽到無法形容。但是，如果越撓越癢，越癢越撓，直至抓破色紅，仍瘙癢難忍，這種感覺也是痛苦到無法形容的。 難以置信的是，科學家們一直以來并不清楚癢的機制，甚至一度認為癢是疼痛的一種。由于癢機制的模糊不清，針對慢性瘙癢治療的藥物研發也嚴重滯后。 就在前幾日，中國科學院神經科學研究所、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室孫衍剛研究團隊在《科學》雜志發表文章，首次揭示出癢覺從脊髓傳遞到大腦的重要通路，為深入揭示癢覺信號傳導機制及探索慢性瘙癢的治療提供了重要基礎[1]。 中科院神經科學研究所孫衍剛博士 癢，本是動物的一種保護機制。蚊蟲叮咬引起的癢感覺使動物產生驅趕蚊蠅的反應，從而避免外界的進一步騷擾和傷害。但是一些慢性疾病引起的瘙癢，在撓一下之后并不會立刻消失。比如一些皮膚病（濕疹或牛皮癬等）、肝膽疾病患者出現的瘙癢癥狀，往往會引起患者的強烈不適。這種難以克制的長期搔抓行為，不僅會導致嚴重的皮膚損傷和炎癥，還會引起睡眠障礙等，嚴重影響患者的生活質量，并且往往由于沒有特效藥物緩解而“痛不欲生”。 疼痛尚有“止疼藥”可吃，對于瘙癢我們卻無可奈何。那么癢覺的傳導究竟有什么奧秘？ 實際上，機體存在著各種不同感覺的傳導通路，比如： 軀干和四肢痛、溫覺和粗略觸壓覺傳導通路：脊髓-背側丘腦（腹后外側核）-大腦（中央后回和中央旁小葉）； 軀干和四肢意識性本體感覺和精細觸覺傳導通路：脊髓-延髓（薄束核和楔束核）-丘腦（腹后外側核）-大腦（主要是中央后會和中央旁小葉，部分纖維至中央前回）； 但是癢覺的傳導通路呢？ 細扒癢覺傳導通路的研究，不僅少之又少，而且大多數觀點還處于猜測階段。比如科學家們就曾認為，發癢是疼痛的一種形式，癢覺和痛覺共享同一個神經傳導通路。 這個觀點直到2007年才被動搖，當時孫衍剛團隊在《Nature》發表文章，通過敲除脊髓神經元GRPR（胃泌素釋放肽受體）基因實驗，使小鼠瘙癢反應消失，卻發現疼痛反應依然不受影響。這也就可以證明痛覺和癢覺是基于兩種不同的神經傳導途徑。這個研究同時也證明，脊髓GRPR神經元在癢感覺信號傳導中起重要作用[2]。 雖然確定了痛覺和癢覺是兩種不同的感覺，但是科學家們仍不清楚脊髓GRPR神經元是如何將癢覺信號傳遞給大腦的。尤其是慢性瘙癢的治療研究，因缺乏對瘙癢機制的確切理解而進展緩慢，也讓癢感覺信號處理的機制研究成為神經科學領域的熱點之一。 在最新的這項研究中，研究人員首先向小鼠皮下注射組胺和氯喹（兩種已知的致癢劑），采用免疫熒光染色和免疫組化染色方法，在小鼠臂旁核（PBN，位于腦干的神經核團）神經元中檢測到C-Fos基因表達的顯著上升。 C-Fos基因是一種即刻早期基因，是細胞在受外部刺激后最先表達的一組基因。小鼠臂旁核神經元中C-Fos基因表達上升，說明神經元活性上升，癢覺信號在傳遞到大腦之前，經過了臂旁核。 A-C中白色亮區代表皮下注射生理鹽水（A）、組胺（B）、氯喹（C）2.5小時后臂旁核中c-Fos+神經元，D為皮下注射生理鹽水、組胺、氯喹后PBN中c-Fos+神經元數量對比 研究人員先是假設臂旁核神經元與脊髓GRPR神經元之間是直接聯系的。但是通過順行標記GRPR神經元選擇性表達的黃色熒光蛋白，發現在腦中包括臂旁核中，都很少檢測到黃色熒光蛋白的表達。 由此，研究人員假設脊髓GRPR神經元與臂旁核神經元之間還存在一種中間神經元，即由脊髓投射到臂旁核的神經元。 為了驗證假設，研究人員使用光遺傳學技術，將外源性光敏蛋白編碼基因導入脊髓GRPR神經元，通過光纖照射操控細胞膜的超極化以及去極化，控制神經元活動。 通過光刺激脊髓GRPR神經元改變細胞膜電位，結果在脊髓向臂旁核的投射神經元檢測到興奮性突觸后電位。這也就說明了脊髓GRPR神經元的確是通過激活臂旁核投射神經元（即前面假設的投射到臂旁核的神經元），間接地向臂旁核傳遞癢覺信息。而且進一步研究也確定了脊髓GRPR神經元與臂旁核投射神經元之間是單突觸谷氨酸能連接。 電生理記錄顯示光誘發的興奮性突觸后電位，紅色為加入拮抗劑后電位抑制，下圖為統計圖 這也許能夠證明臂旁核“涉嫌”參與了癢覺信號的傳導，但并不能說臂旁核就一定是癢覺信號傳導的重要途徑點。 為了進行驗證，研究人員嘗試阻斷脊髓向臂旁核的傳導通路。通過光遺傳技術阻斷脊髓GRPR神經元向臂旁核傳導的通路，結果觀察到組胺和氯喹引起的小鼠癢覺誘導的搔抓行為受到顯著抑制。 同樣地，研究人員也嘗試抑制臂旁核神經元活動，以觀察對小鼠癢覺誘導的搔抓反應的影響。抑制小鼠雙側臂旁核神經元活性，也觀察到致癢劑誘發的小鼠搔抓行為受到明顯抑制。這就證明了臂旁核作為癢覺信號傳導“中轉站”的關鍵地位。 示意圖顯示了對于瘙癢信號處理至關重要的中樞神經回路。表達GRPR的瘙癢介導性脊髓神經元，通過谷氨酸能投射神經元（PN）與臂旁核（PBN）連接。（圖片來自于孫衍剛實驗室官網） 文章表示，這一發現為進一步探索癢覺信號處理的解剖機制鋪平了道路，也為治療慢性瘙癢提供了潛在的靶標。 大家覺得，以后會不會像“止疼藥”一樣，也會出現“止癢藥”呢？ 參考資料： [1] Mu D, Deng J, Liu K F, et al. A central neural circuit for itch sensation[J]. Science, 2017, 357(6352): 695-699. [2] Yan-Gang S, Zhou-Feng C. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord[J]. Nature, 2007, 448(7154): 700. [3] Sun Y G, Zhao Z Q, Meng X L, et al. Cellular basis of itch sensation[J]. Science, 2009, 325(5947): 1531-1534. |
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