糖尿病指南新增：SGLT-2 抑制劑應(yīng)用 4 要點(diǎn)

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑（SGLT-2i）一種新型的口服降糖藥物，包括達(dá)格列凈、恩格列凈和坎格列凈等，其中達(dá)格列凈和恩格列凈已經(jīng)在中國(guó)上市。

而在 2017 版《中國(guó) 2 型糖尿病防治指南》中，SGLT-2i 已經(jīng)被納入降糖治療藥物。那么，對(duì)于 SGLT-2i，臨床醫(yī)生如何藥盡其用？使用時(shí)有哪些注意事項(xiàng)？

生理狀態(tài)下，每日腎小球?yàn)V過(guò)約 160～180 g 葡萄糖，隨后在近端小管幾乎完全被重吸收回血液循環(huán)。重吸收由腎臟中的兩類(lèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體協(xié)調(diào)完成。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體一類(lèi)是位于腎小管上皮細(xì)胞管腔膜的介導(dǎo)繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的 SGLT-1 與 SGLT-2，另一類(lèi)是位于腎小管上皮細(xì)胞基側(cè)膜的介導(dǎo)易化擴(kuò)散葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT），包括 GLUT1 與 GLUT2。其中 90% 的葡萄糖重吸收由位于近端腎小管 S1 段的 SGLT-2 完成，余下的 10% 由位于 S3 段的 SGLT-1 完成。

SGLT-2i 的糖苷配基通過(guò)與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效抑制腎臟近曲小管 SGLT-2 的活性，減少腎小管上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖的目的。

關(guān)于 SGLT-2i 的使用時(shí)機(jī)，必須掌握三點(diǎn)。

1. SGLT-2i 適用于成人 2 型糖尿病，單用或聯(lián)用均可。

2017 版《中國(guó) 2 型糖尿病防治指南》推薦，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，二甲雙胍單藥治療不達(dá)標(biāo)時(shí)，即可選擇聯(lián)用 SGLT-2i。后續(xù)治療中可與其他任何一種降糖藥物聯(lián)用（圖 1）。

圖 1 2017 版《中國(guó) 2 型糖尿病防治指南》降糖治療路徑

2018 美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）指南建議，二甲雙胍不能耐受時(shí)，可選擇包括 SGLT-2i 在內(nèi)的其它口服降糖藥，也就是說(shuō)，此時(shí)單用 SGLT-2i 沒(méi)有問(wèn)題。

2. 合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ACVDS）者的應(yīng)用

ADA 指南建議對(duì)于合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ACVDS）者，除了考慮生活方式及二甲雙胍治療，在接下來(lái)的治療中應(yīng)該考慮聯(lián)用能減少主要不良心血管疾病（CVD）事件以及心血管死亡的藥物，比如 SGLT-2i 恩格列凈（證據(jù)水平 A 級(jí)）。

EMPA-REG OUTCOME 研究顯示，恩格列凈的治療與全因死亡、心血管死亡、心血管病變、心力衰竭、腎功能下降和終末期腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)，提示恩格列凈對(duì)合并心血管疾病的糖尿病患者具有心血管及腎臟保護(hù)作用。

美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)恩格列凈降低成人 2 型糖尿病合并 CVD 患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥。

歐盟委員會(huì)也批準(zhǔn)了恩格列凈在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明具有控制血糖與降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的雙重效用。坎格列凈也有心血管及腎臟保護(hù)作用，但相關(guān)適應(yīng)證未獲批。

3. SGLT-2i 還具有抑制鈉離子重吸收、輕度利尿作用，以及減重作用，所以對(duì)于合并肥胖、高血壓的 2 型糖尿病患者也是一劑良藥。

以國(guó)內(nèi)上市的達(dá)格列凈和恩格列凈為例，談?wù)動(dòng)梅ㄓ昧俊?/p>

均應(yīng)從小劑量起始口服，分別為 5 mg 和 10 mg，根據(jù)血糖控制的需求和是否耐受可調(diào)整至最大劑量 10 mg 和 25 mg，每日一次口服（通常早晨），餐前或餐后均可服用。

還要注意，開(kāi)始 SGLT-2i 治療之前需評(píng)估肝腎功能情況。

表1 達(dá)格列凈和恩格列凈在腎功能不全時(shí)的使用

對(duì)于 SGLT-2i，哪些不良反應(yīng)需要關(guān)注？應(yīng)對(duì)有沒(méi)有方法？

1. 泌尿生殖道感染

泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度導(dǎo)致發(fā)生細(xì)菌和霉菌感染的機(jī)會(huì)增加。在女性多中為陰道念珠菌病、外陰陰道炎等，大部分發(fā)生在用藥的初始 4 個(gè)月內(nèi)；在男性中多為念珠菌性龜頭炎和陰莖包皮炎，常發(fā)生于治療后 1 年內(nèi)。有感染疾病史的患者感染率升高。

2. 低血糖

SGLT-2i 僅僅與胰島素或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

3. 糖尿病酮癥酸中毒（DKA）

非常少見(jiàn)。

大多數(shù) SGLT-2i 相關(guān)的 DKA 病例發(fā)生于胰島素缺乏的糖尿病患者中，比如 SGLT-2i 臨床試驗(yàn)中的 1 型糖尿病患者以及病程較長(zhǎng)的 2 型糖尿病等。

誘因多為手術(shù)、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、心肌梗死、極低碳水化合物攝入等應(yīng)激事件、有些患者聯(lián)用胰島素的患者胰島素減量過(guò)快。

部分 SGLT-2i 相關(guān)的 DKA 癥狀不典型。SGLT-2i 降低葡萄糖的排泄閾值，所以治療期間正常或輕微升高的血糖不能排除 DKA。

美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)院（ACE）在其立場(chǎng)聲明中，將這種正常或輕微升高的血糖（＜13.9 mmol/L）時(shí)的 DKA 稱(chēng)作「低于預(yù)期血糖水平的 DKA」，往往不易被診斷。

4. 低血容量/低血壓

由于 SGLT-2i 增加鈉鹽從尿中的排泄，以及尿糖排出增多，尿量也會(huì)隨之增加，隨之而來(lái)的是容量減少，包括低血容量和低血壓，但發(fā)生率低。尤其是腎功能不全患者、老年患者、收縮壓偏低者或正在服用髓袢利尿劑的患者。

5. 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高

機(jī)制不明。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn) SGLT-2i 下調(diào) LDL 受體表達(dá)，減少 LDL-C 代謝。

此外，在臨床試驗(yàn)和藥物上市后還報(bào)告了其它不良事件，如急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)、骨折（坎格列凈）、截肢風(fēng)險(xiǎn)（坎格列凈，F(xiàn)DA 已經(jīng)給予黑框警示）等，雖然藥物與不良事件是否存在因果關(guān)系仍待研究，但臨床上還是務(wù)必注意。