【指南解讀】《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》的解讀

中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會及《中華骨科雜志》于2015年5月啟動“中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)預(yù)防指南更新”項(xiàng)目，并最終撰寫新版指南。新版指南與老版本指南相比，在基礎(chǔ)預(yù)防、物理預(yù)防及藥物預(yù)防上均做出一些調(diào)整：基礎(chǔ)預(yù)防加強(qiáng)了疾病的篩查，物理預(yù)防嚴(yán)格了濾網(wǎng)的使用，藥物預(yù)防上更新了藥物品種及應(yīng)用特點(diǎn)，并對阿哌沙班和利伐沙班等藥物進(jìn)行了推薦。同時(shí)，新版指南再次強(qiáng)調(diào)，臨床醫(yī)生在骨科大手術(shù)后預(yù)防VTE時(shí)要權(quán)衡出血的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，并詳細(xì)闡述VTE預(yù)防時(shí)機(jī)的相關(guān)問題。

(一)人工全髖、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生率下降

VTE包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，該兩者是同一疾病在不同階段、不同部位的表現(xiàn)。2009版指南推薦，需對骨科大手術(shù)后的VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并常規(guī)進(jìn)行VTE預(yù)防。指南推廣以來，骨科醫(yī)生的VTE預(yù)防意識明顯提高，術(shù)后VTE的預(yù)防工作有了很大的進(jìn)展，極大的降低了我國VTE的發(fā)生率，由1990至2005年7.0％～64％降低為2012至2014年2.4％～6.49％。這不僅減少患者住院日及醫(yī)療費(fèi)用，而且降低了患者的痛苦指數(shù)和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，加快了術(shù)后快速康復(fù)進(jìn)程。

臨床醫(yī)生除規(guī)范手術(shù)操作外，還應(yīng)加強(qiáng)對基礎(chǔ)預(yù)防措施重要性的認(rèn)識，如正確使用止血帶、術(shù)后抬高患肢、注重預(yù)防靜脈血栓知識的宣教以及指導(dǎo)早期康復(fù)鍛煉等均可降低術(shù)后VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

此外，物理預(yù)防和藥物預(yù)防在骨科大手術(shù)后VTE的預(yù)防中均發(fā)揮重要的作用。Ma等關(guān)于抗凝藥物的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，Xa因子抑制劑(阿哌沙班和利伐沙班)對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE發(fā)生的預(yù)防效果較好。Zhang等在一項(xiàng)間歇性充氣加壓裝置在血栓預(yù)防中效果的前瞻性、隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，與未使用間歇性充氣加壓裝置相比，使用該裝置可有效預(yù)防重癥患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

因此，對骨科大手術(shù)后患者積極進(jìn)行VTE的聯(lián)合預(yù)防，可有效防止下肢靜脈血栓形成，減輕患者痛苦，值得臨床推廣應(yīng)用。

(二)對抗凝領(lǐng)域關(guān)注度的加強(qiáng)

人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)和人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)是創(chuàng)傷較大的骨科手術(shù)，因其可引起靜脈損傷、靜脈血流停滯及血液高凝狀態(tài)，所以它們本身就是VTE的高風(fēng)險(xiǎn)因素。鑒于此，骨科醫(yī)生在手術(shù)時(shí)更加小心，動作精細(xì)、操作迅速，可降低VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有很多種，除手術(shù)以外，還包括年齡、高血壓、糖尿病等其他一些風(fēng)險(xiǎn)因素。指南推薦對骨科大手術(shù)患者要進(jìn)行全面、綜合(結(jié)合心血管、內(nèi)分泌等科)的預(yù)防，擴(kuò)展了骨科醫(yī)生的知識面，深化了綜合治療(患者教育、物理預(yù)防，藥物預(yù)防以及相關(guān)科室的干預(yù)等)的觀念。

基于PE和DVT對患者的危害，臨床醫(yī)生要對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估以便進(jìn)行早期預(yù)防。新版指南在眾多風(fēng)險(xiǎn)因素評估方法中，推薦使用2010版Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)因素評估骨科大手術(shù)后的VTE風(fēng)險(xiǎn)。該評估方式是基于臨床經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)設(shè)計(jì)的一個(gè)有效且簡單可行、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的VTE風(fēng)險(xiǎn)評估工具，評估信息容易識別。Caprini風(fēng)險(xiǎn)評估的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素評分分為1、2、3、5分項(xiàng)，每分項(xiàng)評分可累加；臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)權(quán)衡抗凝與出血風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防。根據(jù)Caprini評分情況分為低危、中危、高危和極高危四個(gè)等級。

骨科大手術(shù)患者評分均在5分以上，屬于極高危人群。針對極高危人群，應(yīng)采用藥物預(yù)防加物理預(yù)防的方式進(jìn)行處理。藥物預(yù)防應(yīng)充分權(quán)衡患者血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)利弊，合理選擇抗凝藥物；物理預(yù)防一般使用足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪等促使下肢靜脈血流加速，降低下肢DVT形成風(fēng)險(xiǎn)。

出血風(fēng)險(xiǎn)可根據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians，ACCP)第9版《抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南)(ACCP-9)中的出血評估模型進(jìn)行評估，凡帶有以下風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，都可視為出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者：

1.一般風(fēng)險(xiǎn)因素：①活動性出血，既往大出血病史，已知、未治療的出血性疾病；②嚴(yán)重腎功能或肝功能衰竭；③血小板減少癥；④急性卒中，控制不佳的系統(tǒng)性高血壓；⑤腰椎穿刺、硬膜外或椎管內(nèi)麻醉前4h至麻醉后12h；⑥同時(shí)使用抗凝、抗血小板或溶栓藥物。

2.手術(shù)特異性風(fēng)險(xiǎn)因素：①骨科手術(shù)，曾經(jīng)或手術(shù)過程中發(fā)生難控制的術(shù)中出血；②腹部手術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、心臟手術(shù)等合并較高風(fēng)險(xiǎn)因素的手術(shù)者；③出血并發(fā)癥會引起嚴(yán)重后果的手術(shù)，如開顱手術(shù)、脊柱手術(shù)。

(一)基本預(yù)防

基本預(yù)防方法包括：①術(shù)前做好預(yù)防血栓知識的宣教；②術(shù)中要注意手術(shù)操作規(guī)范，減少靜脈內(nèi)膜損傷、正確使用止血帶、適度補(bǔ)液，避免血液濃縮；③術(shù)后抬高患肢，促進(jìn)靜脈回流，并指導(dǎo)患者進(jìn)行早期康復(fù)鍛煉。

(二)物理預(yù)防

足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪等，可降低術(shù)后下肢DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)，且不增加肺栓塞事件的發(fā)生率(總體發(fā)生率為0.39％)。

單獨(dú)使用物理預(yù)防僅適用于合并凝血異常疾病、有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者；待出血風(fēng)險(xiǎn)降低后，仍建議與藥物預(yù)防聯(lián)用。

(三)藥物預(yù)防

藥物預(yù)防時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)利弊，合理選擇抗凝藥。對于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，只有當(dāng)預(yù)防血栓的獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮使用抗凝藥。常用的藥物包括：普通肝素、低分子肝素、直接Xa因子抑制劑、間接Xa因子抑制劑、維生素K拮抗劑、抗血小板藥物等。

普通肝素：可以降低下肢DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)，但由于其易引發(fā)血小板減少癥和增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且需要常規(guī)監(jiān)測活化部分凝血酶原實(shí)際，目前臨床上已減少使用。

低分子肝素：采用皮下注射的方式應(yīng)用，可以顯著降低骨科大手術(shù)后患者DVT與PTE的發(fā)生率，且不增加大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與普通肝素相比，療效和安全性都較好，但仍必須注意小概率的肝素誘發(fā)血小板減少癥的發(fā)生。

Xa因子抑制劑：治療窗寬，劑量固定，無須常規(guī)血液學(xué)監(jiān)測。Xa因子抑制劑分為兩種，直接Xa抑制劑和間接Xa抑制劑。直接Xa抑制劑中，阿哌沙班和利伐沙班是國內(nèi)最新的可用于骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防藥物，口服，應(yīng)用方便，與華法林相比藥物與食物相互作者用少。間接Xa抑制劑有達(dá)肝癸鈉等，但對于重度腎功能不全，肌酐清除率<20ml/min者，禁忌使用磺達(dá)肝癸鈉；肌酐清除率<15ml/min者，不建議使用直接Xa因子抑制劑。

維生素K拮抗劑：華法林是典型的代表，由于其價(jià)格低廉，可用于長期下肢DVT預(yù)防，因此是臨床上常用的維生素K拮抗劑，但會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。而且其治療劑量范圍窄，個(gè)體差異大，需常規(guī)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，如INR>3.0會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。且華法林易受藥物及食物影響，顯效慢，半衰期長。

在骨科大手術(shù)DVT的預(yù)防中，基本預(yù)防、物理預(yù)防和藥物預(yù)防要并重，互相結(jié)合，對患者進(jìn)行綜合性管理。

(一)新版指南推薦阿哌沙班用于預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE形成

基于充足循證證據(jù)，阿哌沙班已經(jīng)先后在歐洲、中國和美國獲批骨科VTE預(yù)防適應(yīng)證。基于其療效和安全性，新版指南也對阿哌沙班進(jìn)行推薦使用。在藥物預(yù)防中，新指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)充分權(quán)衡患者的抗凝和出血風(fēng)險(xiǎn)利弊，合理選擇抗凝藥物。

除此之外，新版指南也首次對阿司匹林在VTE預(yù)防中進(jìn)行推薦。阿司匹林主要通過抑制血小板聚集，發(fā)揮抗動脈血栓作用。因此，阿司匹林雖然可以用于下肢靜脈血栓的預(yù)防，但作用有限。

(二)THA、TKA術(shù)后起始抗凝預(yù)防藥物的選擇

基于磺達(dá)肝癸鈉的研究發(fā)現(xiàn)，骨科大手術(shù)后初級血小板血栓形成穩(wěn)定血凝塊的時(shí)間約為8h，也就是說，越早進(jìn)行藥物預(yù)防發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)也越高。而骨科大手術(shù)圍手術(shù)期DVT形成的高發(fā)期是術(shù)后24h內(nèi)，從這一點(diǎn)來說預(yù)防應(yīng)盡早進(jìn)行。因此，要慎重權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益，確定DVT的藥物預(yù)防開始時(shí)間。研究表明手術(shù)后6h內(nèi)開始藥物預(yù)防與6h后開始預(yù)防相比，不僅不會改善療效還會增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)后抗凝的具體用藥時(shí)間和選擇包括險(xiǎn)：術(shù)后12h以后，可皮下注射預(yù)防劑量的低分子肝素；或術(shù)后6-24h皮下注射磺達(dá)肝癸鈉2.5mg；術(shù)后12-24h口服阿哌沙班2.5mg，每日2次；也可以術(shù)后6-10h口服利伐沙班10mg，每日1次。既有效預(yù)防VTE發(fā)生，又減少了出血風(fēng)險(xiǎn)。

Douketis等關(guān)于THA及TKA術(shù)后的短期血栓預(yù)防效果的研究發(fā)現(xiàn)，THA術(shù)后發(fā)生有癥狀的VTE的可能性可持續(xù)3個(gè)月。新版本指南結(jié)合中國臨床實(shí)際情況以及國外的指南推薦意見及研究結(jié)果，我們認(rèn)為施行THA、TKA及髖部骨折手術(shù)患者，藥物預(yù)防時(shí)間最少10-14d，THA術(shù)后患者建議延長至35d。

(三)平衡VTE預(yù)防和出血風(fēng)險(xiǎn)：合理選擇用藥

不同的抗凝藥物，其療效和安全性也存在差異，臨床醫(yī)生要考慮VTE預(yù)防和出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡，合理選擇用藥。

Lassen等在兩項(xiàng)比較阿哌沙班與依諾肝素的大型隨機(jī)對照Ⅲ期研究(Advance-2和Advance-3)中，共8464例患者隨機(jī)分配至阿哌沙班2.5mg每天2次口服+安慰劑注射組或依諾肝素每天1次皮下注射+安慰劑口服組。研究人員對嚴(yán)重VTE發(fā)生率和嚴(yán)重出血事件或臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血發(fā)生率進(jìn)行了評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班2.5mg每日2次方案預(yù)防嚴(yán)重VTE的效果比依諾肝素40mg每日1次方案更優(yōu)，且不增加出血。通過有效性和安全性數(shù)據(jù)的綜合評估表明，阿哌沙班顯著改善術(shù)后抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)/效益比。

在臨床上，我們往往會遇到一些特殊的人群，如老年患者、合并腎功能不全、糖尿病、高血壓等患者，這些患者在接受骨科大手術(shù)時(shí)要更加謹(jǐn)慎，在預(yù)防VTE的過程中，還要考慮其他并發(fā)癥所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。如何預(yù)防和選擇用藥，要綜合考慮各方面的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

對于合并腎功能不全或肝功能不全的患者，應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量。低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班、阿哌沙班等不適用于嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)的患者，可以選擇應(yīng)用普通肝素。但對于有肝素誘發(fā)血小板減少癥病史的患者，禁用肝素和低分子肝素，按推薦使用新型口服抗凝藥物或華法林。

對于佩戴心臟起搏器、冠心病需長期服用氯吡格雷或阿司匹林的患者，應(yīng)于術(shù)前7d停用氯吡格雷，術(shù)前5d停用阿司匹林，在停藥期間可橋接應(yīng)用低分子肝素。橋接低分子肝素時(shí)，可選擇依諾肝素30mg，每日2次，皮下注射或每日總用量40mg；也可以選擇達(dá)肝素，每日用量5000IU，皮下注射。

對于合并高血壓的骨科大手術(shù)患者，因?yàn)楦哐獕菏钦T發(fā)VTE的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，因此要保證患者血壓穩(wěn)定，根據(jù)高血壓治療指南來合理使用降壓藥物。術(shù)后適當(dāng)使用鎮(zhèn)痛藥，避免過度疼痛引起血壓升高。

近年來，老年患者接受骨科大手術(shù)后的VTE預(yù)防工作也越來越受到重視。但由于老年患者的病情比較復(fù)雜，影響因素更多，這就需要骨科醫(yī)生了解更多的VTE預(yù)防相關(guān)知識，在抗凝治療中尤其需注意評估出血風(fēng)險(xiǎn)。

在骨科大手術(shù)中，臨床醫(yī)生常會使用一些止血藥。氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)是關(guān)節(jié)置換術(shù)中較多使用的抗纖溶止血藥。胡旭棟等在一項(xiàng)關(guān)于TXA止血效果的臨床研究中，共納入100例行初次單側(cè)TKA患者，隨機(jī)分為兩組，在松止血帶前5-10min給予15mg/kg的TXA靜脈滴注，并于術(shù)后6-12h引流量<30ml/h時(shí)給予低分子肝素0.2ml或阿哌沙班2.5mg，兩者的最遲使用時(shí)間不超過術(shù)后12h，之后按常規(guī)劑量使用至術(shù)后14d。發(fā)現(xiàn)TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后序貫應(yīng)用阿哌沙班和低分子肝素預(yù)防VTE均安全有效。這說明氨甲環(huán)酸并不增加VTE的發(fā)生率，術(shù)后的VTE預(yù)防仍需重視。

總之，對于骨科大手術(shù)后VTE的預(yù)防，我們要綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)與獲益，結(jié)合患者的臨床實(shí)際進(jìn)行個(gè)性化、綜合管理。此外，除上述藥物外，我們還可以聯(lián)合應(yīng)用其他藥物，如抗血小板藥物。對于行TKR或THR的患者在術(shù)前因其他病因需要服用阿司匹林的，需要請相應(yīng)醫(yī)師指導(dǎo)，并在術(shù)前合理時(shí)間停止使用阿司匹林，因?yàn)榭鼓幬锱c阿司匹林聯(lián)用增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對于藥物橋接抗凝問題，很多指南推薦，對于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高但無大出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮橋接抗凝。ACCP-9抗栓指南指出，橋接抗凝僅基于專家意見。該指南推薦了一種三分層方案，用于決策是否應(yīng)該接受橋接抗凝。房顫抗凝的患者基于非瓣膜病房顫患者的血栓栓塞危險(xiǎn)評分系統(tǒng)congestive heart failure，hypertension，age>75 Y，diabetes mellitus，prior stroke and TIA，CHADS2)評分，將患者的風(fēng)險(xiǎn)分為高危、中危和低危。高危患者通常應(yīng)接受橋接抗凝，中危患者有時(shí)應(yīng)接受橋接，低危患者通常不應(yīng)接受橋接治療。

此外，骨科醫(yī)生在特殊人群的VTE預(yù)防中，還需要與其他科室的醫(yī)生多進(jìn)行交流，對患者進(jìn)行綜合性管理。當(dāng)患者存在骨科以外的癥狀，可以尋求相應(yīng)科室醫(yī)生的幫助。