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(一)技術領域 本發(fā)明是涉及一種治療冠心病的中藥。 (二)背景技術 冠心病是嚴重威脅中老年人身體健康和生命的常見病，也是暫時喪失勞動能力以及具有勞動能力的人過早殘廢最常見的原因。美國每年約有50萬人死于本病，占本病人數(shù)1/3-1/2，占心臟病死亡人數(shù)的50-75％。我國發(fā)病率約在30％，占死亡人數(shù)的40％以上，且逐年增高，現(xiàn)已成為導致人口死亡的主要原因。 高脂血癥是造成動脈粥樣硬化(AS)的重要危險因素，而AS又是引發(fā)心腦血管疾病的危險因素。血脂異常在AS的發(fā)生發(fā)展及其引起的心血管事件中起非常重要的作用。尤其是血漿膽固醇(TC)及低密度脂蛋白受體(LDL-R)增高與AS及冠心病關系最為肯定，特別是低密度脂蛋白(LDL-C)增高，增加冠心病發(fā)生的危險性。LDL-C為導致AS及冠心病最強的脂蛋白，LDL-R基因表達功能的低下是引起冠心病非常重要的因素。一些旨在增強LDL-R基因表達的藥物也相繼問世，目前國內(nèi)外對LDL-R功能缺陷的治療一是采用基因代替療法，二是采用羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑。此類藥物價格昂貴，需要長期服用，且有一定副作用，遠期療效尚需進一步觀察?，F(xiàn)國內(nèi)外有關中藥復方制劑對LDL-R基因表達的研究尚未見報道，故立項研究，本課題獲得國家科技部新藥研究基金的資助。 (三)發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明要解決的技術問題是：提供一種治療高脂血癥、防治動脈粥樣硬化及冠心病理想地中藥復方制劑，即治療冠心病的中藥，商品名稱擬叫冠心康。 采用的藥物選擇及配伍方案和生產(chǎn)工藝是： 藥物選擇和配伍方案： 一種治療冠心病的中藥，主要由中藥材黃芪、丹參、葛根、瓜蔞、薤白、法半夏配制成，其配伍是： 黃芪100-500g、丹參100-500g、葛根100-500g、瓜蔞30-250g、薤白20-150g、法半夏40-250g。 一種治療冠心病的中藥的生產(chǎn)工藝是： 按配伍要求取薤白200-1500g，加水8-12倍量，提取揮發(fā)油2-3小時，蒸餾后的水溶液另器收集，蒸餾液二次蒸餾，收集藥材二倍量蒸餾液，加入β-環(huán)糊精，制備成β-環(huán)糊精包結(jié)物，低溫烘干并粉碎成細粉。薤白藥渣與瓜蔞300-2500g、葛根1000-5000g混合，加60-90％乙醇提取2-3次。第一次加乙醇8-10倍量，提取2-4小時；第二次加乙醇6-8倍量，提取1-3小時；第三次加乙醇4-6倍量，提取1-3小時。濾過，合并濾液，另器收集；取黃芪1000-5000g、丹參1000-5000g加50-90％乙醇8-10倍量提取2-4小時，濾過，濾液與上述乙醇提取液混合，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.25(55-60℃)清膏，備用。殘渣與400-2500g法半夏藥材混合，加水提取2次，第一次加水6-8倍量，提取2-4小時；第二次加水4-6倍量，提取1-2小時。濾過，合并濾液，與提取揮發(fā)油水溶液混合，靜置過夜。上清液減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(55-60℃)清膏，與上述瓜蔞、葛根、黃芪、丹參清膏混合，用噴霧干燥器噴霧干燥(入口溫度140-160℃)，得干燥物與β-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻，用濃度為70-85％乙醇噴霧制粒，在恒溫干燥箱內(nèi)50℃以下溫度干燥，即得。 方解 黃芪：被尊為補藥之長，性味甘微溫，歸肺、脾經(jīng)，具有補氣升血，固表止汗，利尿之功效，故為方中君藥。 丹參：味苦、微寒，入心、肝經(jīng)，可活血通經(jīng)、祛瘀止痛，具有活血化瘀，解熱除煩作用。參芪合用，補益化瘀之力更全面加強。 葛根：味甘、辛平，具有解肌退熱，生津止渴作用。 丹參與葛根為方中臣藥。 瓜蔞：味甘、微苦、寒，歸肺、胃、大腸經(jīng)，主要清熱滌痰、寬胸散結(jié)、潤燥滑腸之功效。 薤白：味甘、辛平，有健胃祛痰，發(fā)汗解熱，利尿之功效。 法半夏：辛溫，可燥溫化痰，健脾胃和中降逆，止嘔吐。 瓜蔞、薤白、薤白為方中佐使。 綜合上述，全方具有益氣活血、寬胸化痰降濁之功效，適用于氣虛血瘀兼痰濁型的高脂血癥、冠心病、心絞痛之輕、中型病人。 對此本院進行了多年的開發(fā)研究，已完成了與質(zhì)量標準有關的理化性質(zhì)、質(zhì)量標準、藥效學試驗、穩(wěn)定性試驗、急性毒性試驗、長毒試驗和臨床試驗研究。 一、急性毒理學實驗 一種治療冠心病的中藥，為使例表對照方便，以下稱冠心康。冠心康顆粒浸膏在最大給藥量96.68g/kg(含生藥量)和最大給藥體積0.4ml/kg的情況下，一日內(nèi)小鼠灌胃給藥的最大耐受量為193.36g/kg，為成人每日口服量的133.35倍(成人每日口服生藥量為87克，成人體重按60公斤計)。 長期毒理實驗：對大鼠分別連續(xù)(90天)灌服相當于成人臨床用藥劑量的60、30、15倍的冠心康顆粒，結(jié)果證實： 1、被測大鼠有腹瀉現(xiàn)象，主要分布在大劑量組，停藥后腹瀉消失，中、小劑量組基本無腹瀉發(fā)生。各組動物攝食正常，體重偶有波動，但均呈明顯增長趨勢，各組間無顯著差異。 表1 冠心康顆粒劑連續(xù)給藥90天對大鼠體重增長的影響 組 劑量 給藥前體重 給藥后每周增加體重ΔG(g) 別 (g) 1 2 3 4 5 6 n＝30 對照組 / 100.5±13.3 37.4±8.10 17.2±8.4 51.2±12.4 38.6±11.9 18.0±13.3 23.2±10.3 大劑量 60倍 105.3±11.4 39.6±9.9 20.7±10.3 48.4±10.2 41.6±10.4 17.2±9.51 24.7±11.3 中劑量 30倍 112.0±13.5 35.1±8.10 19.4±11.6 48.3±13.5 39.5±11.3 19.6±8.92 23.5±12.6 小劑量 15倍 101.3±15.5 34.6±10.2 20.6±10.0 49.0±9.95 37.0±12.1 21.5±11.4 26.6±11.3 組別n＝3 劑量 給藥后每周增加體重ΔG(g) 7 8 9 10 11 12 對照組 / 14.4±9.1 17.2±8.4 11.2±4.4 12.6±3.7 11.3±5.3 13.2±9.3 大劑量 60倍 19.6±9.9 20.7±10.3 9.4±5.2 8.6±24 14.2±4.5 12.7±8.9 中劑量 30倍 18.1±8.0 19.4±11.6 8.3±3.5 11.5±5.3 13.6±4.9 14.5±10.4 小劑量 15倍 20.6±10.2 20.6±10.0 9.0±3.9 10.0±2.1 11.5±6.4 16.6±11.0 注：與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。 2、藥物對大鼠主要臟器系數(shù)的影響 表2 冠心康顆粒劑連續(xù)給藥90天對大鼠主要臟器系數(shù)的影響 主要臟器 臟器系數(shù) n＝16 對照組 大劑量組 中劑量組 小劑量組 心(g/100g) 0.32±0.03 0.324±0.036 0.313±0.031 0.305±0.025 肝(g/100g) 2.31±0.92 3.20±0.90** 2.24±0.71** 2.14±0.78** 脾(g/100g) 0.17±0.4 0.18±0.05** 0.19±0.52 0.14±0.03 肺(g/100g) 0.53±0.29 0.58±0.09 0.54±0.11 0.52±0.06 腎(g/100g) 0.35±0.06 0.41±0.03 0.39±0.02 0.38±0.04 腦(g/100g) 0.34±0.02 0.42±0.77 0.43±0.61 0.37±0.85 注：與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。 由表2可見：連續(xù)給藥90天，大、中、小劑量組大鼠肝臟重量明顯增加，其余各臟器重量與對照組相比無明顯差異。 3、血常規(guī)指標中，組間無明顯差異。 表3 冠心康顆粒劑連續(xù)給藥90天對大鼠血常規(guī)的影響(X±SD) 組別 劑量 RBC WBC HGB PLT W-SCC W-LCC n＝20 g/kg ×1012/L ×109/L ×g/L ×109/L ×109/L ×109/L (正常值)[2] 7.2-9.6 5-25 12-17.5 140-600 7-16 1.1-6 對照組 / 7.14±0.84 16.23±2.50 146.33±9.42 441680±110.20 10.34±2.06 4.20±1.22 大劑量 60 7.23±0.47 19.99±4.21*139.34±10.22 390.25±120.55 11.27±3.10 4.04±1.41 中劑量 30 7.59±0.46 17.88±3.24 138.11±3.55 457.33±129.11 10.22±3.02 5.15±1.21 小劑量 15 7.54±0.54 15.84±2.33 137.80±679 499.56±106.21 9.78±2.83 4.56±1.71 注：與對照組相比，*P＜0.05 可見：冠心康顆粒劑連續(xù)給藥90天，大劑量組大鼠WBC明顯增加，其余各項血常規(guī)指標與對照組相比均無明顯差異。 4、組織病理學檢查：用藥12周末，各組大鼠心肝脾肺腎主要臟器結(jié)構(gòu)及細胞形態(tài)均正常，與對照組比較無顯著性差異。提示冠心康顆粒毒性較小，是較為安全的中藥口服制劑。 二、藥效學研究 1、冠心康顆粒劑抗垂體后葉素(pit)致大鼠急性心肌缺血作用，結(jié)果表明冠心康顆粒具有拮抗垂體后葉素致大鼠心肌缺血的作用。 2、冠心康顆粒對家兔血小板聚集的影響，結(jié)果表明冠心康顆粒具有顯著的抑制ADP誘導的家兔血小板聚集功能的作用。 3、冠心康顆粒對大鼠血漿凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)含量的影響，結(jié)果表明冠心康顆粒同時影響內(nèi)源性及外源性凝血系統(tǒng)，有抗凝血作用。 4、冠心康顆粒對大鼠血漿纖維蛋白原(Fib)含量的影響，結(jié)果表明冠心康顆粒低、中、高三個劑量組，均明顯降低大鼠血漿纖維蛋白原(Fib)含量，與空白對照組比較有非常顯著的差異(P＜0.01)，提示冠心康顆粒具有顯著提高大鼠血漿纖維蛋白溶解活性的作用。 5、冠心康顆粒對大鼠體內(nèi)血栓形成的影響，結(jié)果表明冠心康顆粒具有抑制血栓形成的作用。 6、冠心康顆粒對急性血瘀模型大鼠血液流變學的影響，結(jié)果表明冠心康顆粒對腎上腺素加冷刺激造成急性血瘀模型大鼠的血液流變學各項指標有明顯的改善作用。冠心康顆粒高劑量組的全血粘度、血漿粘度、紅細胞聚積指數(shù)、紅細胞電泳時間、卡松粘度與模型對照組相比有非常顯著性差異(P＜0.01)。 7、冠心康顆粒對小鼠常壓耐缺氧模型的影響，結(jié)果表明冠心康顆粒組低、中、高三個劑量組，均顯著延長小鼠在常壓缺氧條件下的存活時間，與空白對照組比較差異非常顯著(P＜0.01)，表明冠心康顆粒具有增強小鼠耐常壓缺氧能力的功效。 8、冠心康顆粒對斷頭小鼠張口喘氣時間的影響，結(jié)果表明冠心康顆粒組低、中、高三個劑量組，均明顯延長小鼠斷頭后張口喘氣時間，與空白對照組比較差異非常顯著(P＜0.001)。 三、臨床研究 1、一般資料 觀察病例100例，均為1998年至2002年間遼寧中醫(yī)學院附屬醫(yī)院門診冠心病患者。隨機分為中藥治療組(A組)及西藥治療組(B組)，A組：男26例，女24例，平均年齡60.4±7.95歲；B組：男22例，女28例，平均年齡60.4±5.80歲。臨床總有效率達96.8％，顯效率58.6％。 受試對象：冠心病的診斷標準參照1979年世界衛(wèi)生組織規(guī)定的《缺血性心臟病的命名和診斷標準》，辨證標準參照1980年國內(nèi)制訂的《冠心病中醫(yī)辨證試行標準》。全部病例以氣虛、血瘀、痰濁型為主。 符合下列條件者不作為受試對象： 合并其他心臟疾患、重度心律失常、心肺功能不全、電解質(zhì)紊亂、高血壓、更年期綜合癥、孕婦及嚴重肝腎功能不全者。 2、臨床療效評定標準采用全國中西醫(yī)結(jié)防治冠心病心絞痛心律失常研究座談會(1979，上海)制訂的“冠心病心絞痛療效評價標準?！?br> (四)附圖說明 圖1是本發(fā)明的工藝流程圖。 (五)具體實施方式 實施例一 一種治療冠心病的中藥，主要由黃芪500g、丹參500g、葛根450g、瓜蔞250g、薤白150g、法半夏250g配制成。 實施例二 一種治療冠心病的中藥，主要由黃芪500g、丹參450g、葛根500g、瓜蔞249g、薤白145g、法半夏250g配制成。 實施例三 一種治療冠心病的中藥，主要由黃芪100g、丹參100g、葛根100g、瓜蔞30g、薤白20g、法半夏40g配制成。 實施例四 一種治療冠心病的中藥，主要由黃芪250g、丹參250g、葛根250g、瓜蔞125g、薤白70g、法半夏125g配制成。 實施例五 一種治療冠心病的中藥的生產(chǎn)工藝是： 按配伍要求取薤白200g，加水8倍量，提取揮發(fā)油3小時，蒸餾后的水溶液另器收集，蒸餾液二次蒸餾，收集藥材二倍量蒸餾液，加入β-環(huán)糊精，制備成β-環(huán)糊精包結(jié)物，低溫烘干并粉碎成細粉。薤白藥渣與瓜蔞300g、葛根1000g混合，加60％乙醇提取2次。第一次加乙醇8倍量，提取2小時；第二次加乙醇6倍量，提取1小時；第三次加乙醇4倍量，提取1小時。濾過，合并濾液，另器收集；黃芪1000g、丹參1000g加50％乙醇6倍量提取1小時，濾過，濾液與上述乙醇提取液混合，減壓濃縮至相對密度為1.15(55℃)清膏，備用。殘渣與法半夏400g藥材混合，加水提取2次，第一次加水6倍量，提取2小時；第二次加水4倍量，提取1小時。濾過，合并濾液，與提取揮發(fā)油水溶液混合，靜置過夜。上清液減壓濃縮至相對密度為1.15(55℃)清膏，與上述瓜蔞、葛根、黃芪、丹參清膏混合，用噴霧干燥器噴霧干燥(入口溫度140℃)，得干燥物與β-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻，用濃度為70％乙醇噴霧制粒，在恒溫干燥箱內(nèi)50℃以下溫度干燥，即得。 實施例六 一種治療冠心病的中藥的生產(chǎn)工藝是： 按配伍要求取薤白1500g，加水12倍量，提取揮發(fā)油3小時，蒸餾后的水溶液另器收集，蒸餾液二次蒸餾，收集藥材二倍量蒸餾液，加入β-環(huán)糊精，制備成β-環(huán)糊精包結(jié)物，低溫烘干并粉碎成細粉。薤白藥渣與瓜蔞2500g、葛根混合，加90％乙醇提取3次。第一次加乙醇10倍量，提取4小時；第二次加乙醇10倍量，提取3小時；第三次加乙醇10倍量，提取3小時。濾過，合并濾液，另器收集；黃芪5000g、丹參5000g加90％乙醇10倍量提取4小時，濾過，濾液與上述乙醇提取液混合，減壓濃縮至相對密度為1.25(60℃)清膏，備用。殘渣與法半夏2500g藥材混合，加水提取2次，第一次加水8倍量，提取4小時；第二次加水6倍量，提取2小時。濾過，合并濾液，與提取揮發(fā)油水溶液混合，靜置過夜。上清液減壓濃縮至相對密度為1.20(60℃)清膏，與上述瓜蔞、葛根、黃芪、丹參清膏混合，用噴霧干燥器噴霧干燥(入口溫度160℃)，得干燥物與β-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻，用濃度為85％乙醇噴霧制粒，在恒溫干燥箱內(nèi)50℃以下溫度干燥，即得。 實施例七 一種治療冠心病的中藥的生產(chǎn)工藝是： 按配伍要求取薤白1000g，加水9倍量，提取揮發(fā)油2小時，蒸餾后的水溶液另器收集，蒸餾液二次蒸餾，收集藥材二倍量蒸餾液，加入β-環(huán)糊精，制備成β-環(huán)糊精包結(jié)物，低溫烘干并粉碎成細粉。薤白藥渣與瓜蔞1500g、葛根3000g混合，加75％乙醇提取2次。第一次加乙醇7倍量，提取3小時；第二次加乙醇7倍量，提取2小時；第三次加乙醇7倍量，提取2小時。濾過，合并濾液，另器收集；黃芪、丹參加70％乙醇7倍量提取3小時，濾過，濾液與上述乙醇提取液混合，減壓濃縮至相對密度為1.20(57℃)清膏，備用。殘渣與法半夏400g藥材混合，加水提取2次，第一次加水6倍量，提取4小時；第二次加水5倍量，提取2小時。濾過，合并濾液，與提取揮發(fā)油水溶液混合，靜置過夜。上清液減壓濃縮至相對密度為1.17(57℃)清膏，與上述瓜蔞、葛根、黃芪、丹參清膏混合，用噴霧干燥器噴霧干燥(入口溫度150℃)，得干燥物與β-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻，用濃度為80％乙醇噴霧制粒，在恒溫干燥箱內(nèi)50℃以下溫度干燥，即得。 |
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