NEJM重磅！CAR-T用于治療淋巴瘤，3年緩解率超70%！2018-1-02 16:05
 136彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，1/3d的患者罹患的是這種腫瘤。在這些患者中。2/3患者可以同利妥昔單抗為基礎(chǔ)的免疫化療進(jìn)行治療。 然而一旦一線(xiàn)免疫化療失敗，對(duì)于大多數(shù)自利妥昔單抗治療后的患者，自體造血干細(xì)胞移植后3年無(wú)事件存活率的預(yù)期值僅為20％。 濾泡性淋巴瘤患者是次發(fā)生率最高的非霍奇金淋巴瘤，接受利妥昔單抗為基礎(chǔ)的一線(xiàn)治療后預(yù)后良好；但在濾泡性淋巴瘤患者中，首次免疫化療后2年內(nèi)有20％的患者復(fù)發(fā)。這些早期復(fù)發(fā)的患者預(yù)后差，在使用目前可用的療法治療的患者中5年總生存率僅50％。 用利妥昔單抗和基于烷化劑的療法難以治療的復(fù)發(fā)性濾泡淋巴瘤的患者中，這個(gè)唯一被FDA允許藥物對(duì)此類(lèi)患者的中位生存時(shí)間為10.8個(gè)月和12.2個(gè)月。因此，免疫化療后早期濾泡性淋巴瘤和那些對(duì)利妥昔單抗和烷化劑耐受的患者需要新的治療方法。 CAR-T免疫療法在復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞癌患者（包括急性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）中有著極高的療效。 CAR-T通常將抗體衍生的單鏈Fv結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)于細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞受體zeta鏈和共刺激受體信號(hào)結(jié)構(gòu)域。在慢病毒載體基因轉(zhuǎn)移后，CAR-T細(xì)胞表達(dá)抗CD19CAR，其中由CD3-zeta結(jié)構(gòu)域提供的T細(xì)胞激活信號(hào)和由CD137（4-1BB）結(jié)構(gòu)域域提供共刺激信號(hào)。 在已經(jīng)進(jìn)行的CAR-T治療兒童淋巴細(xì)胞白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病的成年患者的案例中，發(fā)現(xiàn)癥狀出現(xiàn)了持久的完全緩解，并且這些緩解與CAR-T細(xì)胞和B細(xì)胞再生障礙的高水平體內(nèi)擴(kuò)增和持續(xù)存在相關(guān)性。 我們的臨床研究果顯示了CAR-T療法在隨訪的3年時(shí)間中，其對(duì)于復(fù)發(fā)或難治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤或?yàn)V泡性淋巴瘤患者中的療效極佳。 CAR-T細(xì)胞在這些患者中高比例地迅速誘導(dǎo)出相應(yīng)的應(yīng)答。此外，這些緩解是持久的并伴隨著一些患者的B細(xì)胞和免疫球蛋白的恢復(fù)。 我們報(bào)道了接受CD19定向的CAR T細(xì)胞治療的B細(xì)胞淋巴瘤患者的結(jié)果，其中位生存期為28.6個(gè)月（范圍為3.5至37.9）。 在我們的研究中，57％接受CTL019細(xì)胞治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤或?yàn)V泡性淋巴瘤的成年患者完全緩解。 截止2017年5月，緩解的患者均沒(méi)有復(fù)發(fā)或接受額外的治療。 值得注意的是，我們的患者接受了基于他們的反應(yīng)史，血液計(jì)數(shù)和器官功能的個(gè)性化淋巴細(xì)胞清除方案，并且在我們的研究中完全應(yīng)答的速率與使用環(huán)磷酰胺 -氟達(dá)拉濱治療方案（ 疾病特異性弱且潛在毒性更大的淋巴細(xì)胞消除方案）的速率相類(lèi)似。 在中位時(shí)間24個(gè)月（范圍6-24）的16例患者中有14例完全緩解，通過(guò)qPCR檢測(cè)這些患者持續(xù)存在CTL019 DNA。 外周血CD19 B細(xì)胞的短暫缺乏發(fā)生在那些對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的患者中。在16例產(chǎn)生完全應(yīng)答的患者中，有8例持續(xù)多克隆B細(xì)胞恢復(fù)，盡管恢復(fù)了正常的CD19 B細(xì)胞，但其與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。 在惡性（和正常）CD19 細(xì)胞被清除之后，剩余的CAR T細(xì)胞可能被一種免疫檢查點(diǎn)受體清除或抑制，從而允許正常的CD19 B細(xì)胞恢復(fù)。 CAR-T細(xì)胞療法特有的潛在的嚴(yán)重毒性作用是細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。 在我們的患者中，細(xì)胞因子釋放綜合征比以前報(bào)道的使用CTL019細(xì)胞治療淋巴細(xì)胞性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病的頻率更低，嚴(yán)重程度更低。細(xì)胞因子釋放綜合征是自限性的，與治療反應(yīng)無(wú)關(guān)。 除一名患者外，其他神經(jīng)毒性均為自限性。 患有彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，對(duì)原發(fā)性和挽救性治療進(jìn)行性或無(wú)反應(yīng)性的患者以及在自體干細(xì)胞移植后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者使用目前可用的療法，其估計(jì)反應(yīng)率為20％至30％，中位總生存期約6個(gè)月。類(lèi)似地，用利妥昔單抗治療和用烷化劑治療的難治性濾泡性淋巴瘤且在用idelalisib治療出現(xiàn)進(jìn)行性疾病的的患者存活率僅為22 ％。 我們的研究包括了這類(lèi)預(yù)后差且沒(méi)有可用的治療方案的患者。因此，我們觀察到在使用單劑量CTL019細(xì)胞3年后，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的完全緩解率為43％，濾泡性淋巴瘤患者的緩解率為71％，這足以支持這種方法的進(jìn)一步發(fā)展。 CD19-CAR-T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的兩項(xiàng)大型多中心試驗(yàn)的結(jié)果最近已有報(bào)道。 3個(gè)月和6個(gè)月的完全緩解率與我們研究中的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的報(bào)道的緩解率相似。目前，這些較大型研究報(bào)告的中位隨訪時(shí)間少于9個(gè)月。如果這些臨床試驗(yàn)證實(shí)了我們的病例中所顯示的緩解的持久性，那么CD19-CAR-T細(xì)胞治療可能成為復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤的可靠治療方法。
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