慢性腎臟病、糖尿病、糖尿病腎病與高尿酸血癥間那些事

專家簡介:

常寶成教授:主任醫師，教授，博士生導師，天津醫科大學代謝病醫院副院長。中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會常委、中國微循環學會糖尿病與微循環專業委員會委員、中華預防醫學會糖尿病專業委員會委員、天津中西醫結合學會內分泌專業委員會主任委員、天津市醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長、天津市糖尿病學會常委。

糖尿病、高尿酸血癥(HUA)、慢性腎臟病(CKD)患病率均呈上升趨勢，已成為我國重要的公共衛生問題，三者之間相互聯系、互為因果。基于此，來自天津醫科大學代謝病醫院的常寶成教授在 2018 中國微循環學會糖尿病與微循環專業委員會學術年會上就相關知識進行了分享。

CKD 與 HUA

1、CKD 與 HUA 的關系

HUA 會增加新發腎臟病風險，血尿酸每升高 1 mg/dl，新發腎臟病風險增加 7%(新發腎臟病定義為 GFR<60 ml/min);

HUA 促進慢性腎臟病進展，血尿酸水平每升高 1 mg/dL，每年 GFR 下降 3m/min/1.73m2 的風險增加 14%;

HUA 與終末期腎臟病(ESRD)關系密切，48177 例患者，平均隨訪 7 年，男性血尿酸水平大于 7 mg/L，女性大于 6 mg/L 時，ESRD 風險分別增加 4 倍和 9 倍;

HUA 增加 CKD 患者心血管疾病(CVD)和全因死亡風險。

同時，腎臟疾病也是 HUA 的重要病因之一，那么為什么 HUA 與 CKD 關系如此密切?主要與尿酸在人體內的生理代謝過程有關。

2、尿酸的代謝過程及影響因素

尿酸的體內代謝:人體每天排泄約 500~1000 mg 尿酸，其中 2/3 經腎臟排泄，因此腎臟的功能狀態會直接影響尿酸的排泄過程。

尿酸在腎臟的排泄過程:包括濾過(腎小球 100% 濾過)、重吸收(98% 在近端小管 S1 段重吸收)、分泌(50% 在 S2 段分泌)、分泌后重吸收(40-44% 在 S3 段分泌后重吸收), 經過這四個階段，最終 6-10% 的尿酸會由腎臟排出體外。

在這一過程中，有很多因素會直接影響腎臟對尿酸的轉運和排泄:

(1)年齡:新生兒對尿酸的轉運功能、特別是重吸收功能尚未完善，隨年齡增長，腎功能逐漸完善，至成人期，尿酸排泄分數達正常。

(2)細胞外液量:增多會使近端小管對尿酸重吸收減少，尿酸清除率增高;減少則會使近端小管周毛細血管內膠體滲透壓升高，對尿酸重吸收增加，尿酸清除率降低。

(3)尿流率:低于 2 ml/min 時，腎小管內尿酸濃度迅速升高，特別在近端小管 S3 段會出現蓄積，即返回彌散現象，使尿酸彌散入血。

(4)PH 值:尿酸 pK5.3-5.8，以尿酸單鹽溶于血中，血 PH7.4 時，尿酸溶解度為 420μmol/L，若超過 500μmol/L，將以結晶形式沉積于組織;尿 PH 高于 7.0 時，尿酸鹽最高溶解度為 12000μmol/L;如 PH4.5-5.0，尿酸呈非離子形式，溶解度僅為 900μmol/L。

(5)酸堿代謝失衡:乳酸、β羥丁酸等均可抑制腎小管對尿酸的排泄，使血尿酸升高;代謝性堿中毒引起繼發性細胞外液量減少，尿酸重吸收增加，血尿酸升高。

(6)內分泌激素:血管緊張素、去甲腎上腺素的縮血管作用使腎血流減少，尿酸清除減少;女性激素使尿酸排泄增加;糖皮質激素和鹽皮質激素有擴張血容量作用，會使尿素清除率增加，血尿酸降低。

(7)藥物:使血尿酸升高藥物主要包括:1)抑制腎小管對尿酸分泌，使尿酸排泄減少，如小劑量水楊酸、抗結核藥、速尿、乙醇等;2)促進腎小管對尿酸重吸收，使尿酸排出減少，如噻嗪類利尿劑、甘露醇等。

腎臟疾病導致 HUA 的機制:CKD 患者因腎組織血管內皮受損、組織缺血缺氧，導致次黃嘌呤、嘌呤氧化酶表達增高使尿酸產生增多，局部乳酸產生增多、血乳酸水平增高，引起尿酸排泄減少;腎小管功能受損導致尿酸分泌減少;腎小球硬化，入球小動脈收縮導致腎小球濾過率下降，尿酸排泄減少。通過這些機制，CKD 會導致 HUA 的發生。相應的，HUA 通過氧化應激反應、線粒體內皮細胞功能異常、炎性反應、RAS 系統激活等細胞生物學機制引起腎臟病理改變以及其他靶器官損傷，最終也會導致 CKD 進展。

3、 CKD 患者合并 HUA 的治療原則

在生活方式干預基礎上，全面篩查 HUA 相關心血管疾病風險并積極控制，避免應用可升高血尿酸的藥物，適當堿化尿液等。而降尿酸藥物治療指征和血尿酸控制靶目標則與是否發生痛風、原發病、是否透析、是否合并心腦血管疾病等有關。

治療時機

無痛風患者， 當非藥物治療 3 個月后血尿酸 ≥ 420μmol/L 時可給予降尿酸藥物治療。

痛風患者，血尿酸 ≥ 360μmol/L、嚴重痛風患者(痛風石、慢性關節病變、痛風反復發作 ≥ 2 次/年)血尿酸 300μmol/L 時，應給予降尿酸藥物治療。

治療靶目標                                                                                                                                                             合并痛風的 CKD 患者:建議控制血尿酸<360μmol/L;

合并嚴重痛風的 CKD 患者 (痛風石、慢性關節病變、痛風反復發作 ≥ 2 次/年)，建議控制血尿酸<300μmol/L;

其他 CKD 患者，建議控制血尿酸在年齡、性別所對應的正常范圍，一般建議血尿酸<420μmol/L 不建議應用藥物長期控制血尿酸<180μmol/L 。

藥物選擇原則

對于 GFR<30 ml/min/1.73m2或接受透析治療的 CKD 患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物 ;

對于合并腎結石的 CKD 患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物;

對于 GFR ≥ 30 ml/min/1.73m2且不合并腎結石的 CKD 患者，若 24 小時尿尿酸排泄率<4200μmol/d/1.73m2，可選擇抑制尿酸生成的藥物或促進尿酸排泄的藥物;若 24 小時尿尿酸排泄率>4200μmol/d/1.73m2 時，則建議選擇抑制尿酸生成的藥物。

糖尿病與 HUA

美國 2007-2008 年全國健康營養調查結果顯示有 20% 以上的 HUA 患者會伴發糖尿病。血尿酸水平不僅與胰島素抵抗顯著相關，且隨血尿酸升高，代謝綜合征發生率也增加。

HUA 與代謝綜合征風險正相關，一項針對中國珠海 2142 人的研究顯示，男性在尿酸值高于 468μmol/L 時，顯示出較高的代謝綜合征發生率。血尿酸和代謝綜合征的關系在女性中仍然明顯，尤其在血尿酸 380μmol/L 以上組，另外絕經期前女性血尿酸水平高，代謝綜合征的發病幾率更大。薈萃分析提示 HUA 是 2 型糖尿病的獨立危險因素，尿酸水平每增加 1 mg/dl，新發糖尿病的風險增加 17%。

肥胖與胰島素抵抗(IR)及 HUA 相互促進，IR 是聯系三者的核心環節。正常情況下，胰島素促進腎臟對尿酸的重吸收，IR 引發 HUA 的機理包括:糖酵解中間產物向 5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，導致血尿酸生成增加;高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管 Na+-H+交換，增加 H+排泌的同時，使尿酸重吸收增加;內臟脂肪增加使肝臟門脈系統游離脂肪酸增多，通過 NADP-NADPH 介導的合成系統亢進，導致甘油三酯合成增加和血尿酸增加。

同時，游離脂肪酸在胰島β細胞的異位沉積也導致 IR。而 HUA 加重 IR 的機理與尿酸使內皮細胞產生的 NO 減少有關，向心性肥胖人群由于脂聯素產生受抑，血管內皮 NO 生成減少，導致血管內皮功能障礙，骨骼肌血液灌注降低，肌肉葡萄糖利用率低下，引起肌肉 IR，并使骨骼肌中尿酸前體生成亢進。

糖尿病腎病與 HUA

隨著糖尿病患病率在我國的不斷增長，糖尿病相關慢性腎臟病(DKD)已成為 CKD 的首要病因。基于此，臨床醫生開始關注糖尿病腎病與 HUA 之間的關聯，而在糖尿病腎病患者中，不同類型高尿酸血癥占比、尿酸代謝特點、危險因素是需要重點關注的部分。

常教授團隊針對這個問題在 Journal of diabetes investigation 上發表了一項研究，研究對象為 435 例住院 2 型糖尿病合并微量白蛋白尿患者(eGFR>90 mmol/min)。

1、不同類型 HUA 各自的占比

研究結果顯示早期糖尿病腎病患者合并 HUA 比例為 20.7%，其中:

生成增多型 HUA(FEUA ≥ 5.5% 和 UEUA>600 mg/d/1.73m2)占 28%;

混合型 HUA(FEUA<5.5% 和 UEUA>600 mg/d/1.73m2)占 23%;

排泄減少型 HUA(FEUA<5.5% 和 UEUA<600 mg/d/1.73m2)占 49%。

在普通人群中排泄減少型 HUA 占到總 HUA 人群的 90%，而這里得出的數據與非糖尿病人群占比情況相差較大，進一步探索造成這一結果的原因:

首先，參與研究患者 eGFR 均大于 90 mmol/min，故而可排除腎小球濾過功能的影響。

尿酸和白蛋白均是通過腎小球濾過，在近端小管完成大部分重吸收，在此過程中二者是否會相互干擾呢?尿酸在轉運過程中有一系列轉運蛋白的參與，包括尿酸重吸收蛋白、尿酸分泌蛋白和其他途徑的轉運蛋白。而白蛋白在近端小管主要是通過重吸收通道蛋白 Megalin/Cubulin 來完成。兩者是通過兩個不同轉運體系來完成，并不會相互影響。

經過排除分析，推測造成這種結果很可能與糖尿病高血糖本身有關。高血糖可以使 3 磷酸甘油醛脫氫酶(主要參與有氧氧化和糖酵解)活性下降，它的下降會使葡萄糖代謝更多的轉向磷酸戊糖途徑，因此使得核糖-5-磷酸這個底物增加，從而最終導致尿酸增加。另外，高血糖還會導致尿酸合成的 3 種關鍵酶(PRPPS1、PRPPAT、XO)活性的明顯增加，繼而使尿酸增加。

2、不同類型 HUA 的危險因素

生成增多型 HUA 的獨立危險因素甘油三酯，而腎小球濾過率、總膽紅素則是其保護因素;

混合型 HUA 的獨立危險因素是甘油三酯;

最常見的排泄減少型 HUA 的獨立危險因素是體重指數。

3、不同類型高尿酸血癥的腎臟損傷情況

在混合型高尿酸血癥患者中，24 h 尿微量白蛋白和轉鐵蛋白、免疫球蛋白 G、α-半乳糖苷酶、 β2-微球蛋白等可以反映腎小球和腎小管損傷的指標升高，并且和其他類型高尿酸血癥相比，它的腎臟損傷最嚴重，同時，尿尿酸水平明顯升高。

常教授最后總結，不同類型 HUA 患者的尿酸代謝特點、危險因素等均不同。治療也需強調個性化。混合型 HUA 腎臟損傷最嚴重，宜首選抑制尿酸合成的藥物;生成增多型者尿酸水平明顯升高，建議使用抑制合成的藥物，以減少腎臟排泄尿酸的負擔;排泄減少型者首選促進尿酸排泄的藥物。不管是哪種類型，對于 eGFR<30 ml/min/1.73 m2 或接受透析治療的 DKD 患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物。