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馬懷幸 腫瘤營養與代謝治療科 安徽省腫瘤醫院 （合肥 230031） 癌性惡液質狀態，以體重下降、肌肉萎縮及脂肪組織消耗等進行性營養消耗為特點，是一種代謝障礙綜合癥, 包括厭食、貧血、糖代謝異常、脂肪組織分解、肌肉萎縮及胰島素抵抗等。機體代謝異常是主要原因：全身炎性反應和神經內分泌應激反應的激活,腫瘤壞死因子α、IL-2、IL-6、IL-8、干擾素-γ、甲狀旁腺素相關肽是發生的重要因子, 誘導產生肝臟急性期蛋白反應 , 提高炎癥反應, 激活宿主炎癥細胞產生細胞因子瀑布。特征表現的肌肉組織萎縮源于患者骨骼肌降解和內臟蛋白耗竭, ATP-泛素-蛋白酶體起重要作用, 細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ及蛋白水解誘導因子等參與ATP-泛素-蛋白酶體途徑的激活。TNF-α直接激活ATP-泛素依賴途徑而激發肌肉蛋白水解作用。任何單一細胞因子尚不能解釋惡液質消耗復雜機制。 除了抗腫瘤以外，常用藥物是食欲刺激劑、控制癥狀的藥物、代謝調節劑。靶向藥物正在積極的臨床研究中，且展露出良好的療效及耐受性，如促進生長及合成代謝的激素Ghrelin 類似物及抑制分解代謝的單克隆抗體發展較快。 一、食欲刺激劑 孕激素類常用甲羥孕酮（MP）、甲地孕酮（MA），臨床證實明顯增加病人食欲及進食量，增加體重，改善營養指標。機制與其糖皮質激素活性及中樞神經系統神經肽Y（NPY）有關。 糖皮質激素作用短暫，與孕激素類相似，對體重無影響，長期使用副作用較多，通過可抑制白介素類致炎因子及TNF-α、GM-CSF的合成分泌，而發揮作用。糖皮質激素的使用類型、劑量、途徑未有共識，可接受低劑量、短時間應用（< 1-2個月）。 作為免疫調節劑及抗炎物質，沙力度胺和來那度胺可下調TNF-α 等致炎因子的水平，抑制核因子-κB（NF-κB）來減少COX-2的表達，此外在晚期腫瘤病人中可以改善睡眠，抑制惡心，增加食欲。臨床試驗顯示，來那度胺可以提升腫瘤患者瘦體組織及握力等指標。 二、不飽和脂肪酸 ω-3不飽和脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸(DHA)等被寄予厚望，通過抑制細胞因子(IL-1、TNF-α)的合成和活性，減少CRP及通過抑制IL-6減少CRP的產生；下調NF-κB、COX-2的表達和Bcl-2家族基因的表達，干擾PIF對NF-kB的激活和蛋白降解，抑制骨骼肌的丟失，升高血清蛋白等而發揮對抗惡液質的作用。非聯合抗癌治療，單獨EPA及DHA未能使CACS的體重、瘦體組織獲得明顯提升。研究證實，EPA增加食欲；提高生活質量，聯合化療減少肌肉及脂肪消耗，保護瘦體組織，且與化療藥物可能有協同作用。 薏苡仁甘油三酯直接通過調節炎性細胞因子水平, 影響機體代謝，起到抗惡液質作用。研究發現，薏苡仁油脂顯著抑制NFκB及蛋白激酶C的信號傳導。臨床證據，薏苡仁甘油三酯降低晚期上消化道惡性腫瘤患者血清TNF-α、IL-6水平。薏苡仁甘油三酯通過調節葡萄糖、蛋白質代謝過程來實現逆轉癌性惡液質的異常代謝狀態。 三、促合成代謝藥物 Ghrelin是一種內源性腦腸肽，主要由胃底部X/A樣細胞分泌，明顯刺激垂體前葉釋放生長激素及促進肝臟胰島素生長因子-1 的合成，可增加食欲、蛋白質合成及體重；通過激活神經肽-Y及食欲素神經元調節進食；并可以抑制致炎細胞因子的產生及NF-kB的活化，使肌肉泛素連接酶MAFbx及肌肉環指蛋白1在分解代謝中上調，從而抑制蛋白質的降解。 阿拉莫林與GHSR-1a受體親和力強，可刺激生長激素釋放，存在劑量相關的體重增加及血清GH及IGF-1水平升高，耐受性良好，只是個別患者有輕度的高血糖、惡心和頭暈。臨床研究提示，非手術適應癥非小細胞肺癌惡液質患者，阿拉莫林組患者機體瘦組織群，體重及握力均增加，癥狀及生活質量改善，食欲增加。 異甘草素拮抗下丘腦及胃部5-HT2b/2c受體介導的ghrelin血漿水 平下降及ghrelin抵抗，促下游通路CRF-皮質酮激活，增加食欲。 倉術素可以活化下丘腦及胃部ghrelin受體，增加內源性ghrelin及其受體GHSR的結合能力。10-姜酚可抑制ghrelin脫酰基酶，減少ghrelin的降解，提高血漿ghrelin水平。 胰島素或IGF-1可通過FOXO轉錄因子促蛋白質合成、成肌細胞分化和肌肉生長。胃腸道癌性惡液質患者應用小劑量胰島素 (0.11 U/kg)治療平均200天后，胰島素組碳水化合物的攝入顯著增加，血清游離脂肪酸含量減少，體脂增加，尤其是軀干及下肢；生存期延長，生活質量改善。由于癌性惡液質患者中胰島素抵抗程度較高，胰島素增敏劑應該更適合癌性惡液質患者的治療，羅格列酮可通過改善胰島素敏感性而增進小鼠營養狀況。 生長激素主要促進合成代謝，蛋白質的合成及體內正氮平衡，有利于機體生長和組織修復。增加肌纖維長度及機體廋組織群，增強脂肪合成和脂肪酸氧化。重組人生長激素（rhGH）刺激蛋白質合成，顯著提高健康人群、艾滋病、慢性腎功能衰竭及心力衰竭患者的肌肉量和飲食攝入，尚未有研究證實其腫瘤相關安全性。 選擇性β2-受體激動劑降低泛素基因表達，抑制泛素－蛋白分解系統的過度激活，緩解癌性惡液質引發的肌肉分解，減少凋亡，增加肌肉長度及力量。 小結 癌性惡液質發生發展復雜，多機制多通路共同作用，重視原發病控制，早期診斷及干預有可能逆轉。臨床多學科協作進行全方位的干預治療（藥物、飲食、營養治療、心理支持、體力活動）是提高治療療效的最佳應對策略。 |
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