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國產電影《我不是藥神》在未正式上映前，就已借著點映已先火了一波。 這兩天正式走入院線，更是刷爆了朋友圈。 “笑著走進電影院，哭著走出去”，是許多人的真實寫照。 其實早在幾年前，電影的原型人物——陸勇，就以“印度抗癌藥代購第一人”、“藥俠”等稱號火過一波了。 因患上慢粒白血病，一時又找不到合適配型做骨髓移植，陸勇只能靠藥物穩定病情。 而這種藥，正是電影中的“天價藥”——瑞士格列衛(電影中名為格列寧)。 每盒近兩萬四，只夠吃一個月，“感覺每吞一片藥，都是在吞錢”。 從2002年起的兩年內陸勇就花了近60萬，幾乎掏空家底。 電影原型陸勇 轉機發生在2004年，陸勇偶然得知了仿制藥——印度格列衛。 所謂仿制藥，并非什么假冒偽劣藥，而是跳過了歐美制藥公司專利的廉價藥。 印度的專利法，在很長一段時間都是不承認藥品專利的。 所以印度的制藥公司，可以大規模仿制其他制藥公司研發的新藥。 格列衛的印度仿制藥 從藥性上來看，印度格列寧與瑞士格列寧的相似度達99.9%，同樣救命。 但得益于“印度成本”，其價格僅售4000元，更是雪中送炭。到2014年，一盒價格已降至200元。 這巨大的差價，讓陸勇喜出望外。 自己托人買之余，他還專門找到了一些“門路”，并把好消息告訴其他病友。 一來二去，陸勇也擔當起了“代購”的角色。 高價瑞士格列衛 雖并未從中牟利，但麻煩還是找上了他。 根據《中華人民共和國藥品管理法》，藥品進口必須經過藥品監督管理部門審查、批準和注冊，才能夠在中國合法銷售； 而未經注冊的，即以“假藥”論處。 此外，為病友提供幫助的過程中，他也從網上購買了他人名下的信用卡和銀行卡。 2014年7月，他被以“妨礙信用卡管理罪”和“銷售假藥罪”提起公訴。 其實電影的內容已經過改編，與原型陸勇出入頗多（陸勇本人還曾吐槽過，所以說不用被擔心劇透）。 但無論是藝術還是現實，始終都離不開格列衛這種藥物。 而它的定價，則是一切恩怨的源頭。 那格列衛究竟值不值這個價？是不是制藥公司使盡陰險手段，就算啃人血饅頭也要壟斷謀暴利？ 了解這一藥物的研發過程，或許能幫助我們了解靶向藥物高價的原因。 其實這種藥物，本身就是一個傳奇。 粒細胞惡性增殖 患了慢性粒細胞白血病，唯一的選擇只有骨髓移植。 但骨髓移植的難點也多，不但合適的配型難找，還總是伴隨著嚴重、甚至致命的副作用。 所以這樣一層層篩選下來，僅有20%至25%的患者擁有移植的資格。 而在未找到合適配型之前，病人只能靠其他手段來維持生命。 過去的方法如化療、干擾素治療，副作用極大。 使盡了渾身解數，也只有30%的患者能活過第五年。 直到格列衛的出現，才改變了患者的命運。 它成功地將慢粒白血病，變成了一種像糖尿病或高血壓的慢性病。 只需規范服藥即可控制病情，效果甚至比骨髓移植更好。 這也使原來的30%的幸存率，一下子提升到了近90%。 諾華格列衛 除了藥效神以外，制藥的整個歷程也堪稱典范。 作為首個上市的分子靶向治療藥物，它率先開創了腫瘤分子靶向治療的時代。 從摸清慢性粒性細胞白血病，到藥物的研制成功，耗時近半個世紀之久。 而在孕育格列衛的過程中，更是造就了兩個“世界第一”，五位美國院士，五位拉斯克獎（美國生物醫藥最高獎）。 這其中缺少任何一環，都有可能導致這種神藥胎死腹中。
上個世紀五六十年代，“病毒引起癌癥”是醫學界的主流觀點。 不過當時，隨著DNA雙螺旋模型提出，遺傳學也迎來了生機。 雖有些離經叛道，但諾威（Peter Nowell）和亨格福德（David Hungerford）兩位學者，還是想在慢粒白血病細胞中尋找遺傳物質的變化。 諾威和亨格福德 果然利用改進的技術，他們竟發現了患者普遍存在著22號染色體變短的現象。 而這也是世界上首次在腫瘤細胞中發現染色體變異。 因這一現象是在費城首次發現，兩位發現者也稱之為“費城染色體”。 雖然這次實驗已經將“癌癥的病因”往遺傳物質的變異上靠攏。 但科學家始終沒搞清楚，費城染色體為什么會變短。 現在我們知道，癌細胞一般是來自正常細胞基因突變或染色體異常。 但那時，全世界卯足勁找了近十年，都沒找到第二種癌癥存在染色體異常。 所以大家只好暫且認為費城染色體是個特例，也傾向將遺傳異常當成的結果，而不是原因。 最后，費城染色體在那個年代的臨床價值，只能屈身于疾病診斷的指標。
珍妮特·羅利（Janet Rowley） 工欲善其事，必先利其器。 直到新染色體帶型分析技術的出現，使分辨率極大提高，這項研究才有了新突破。 1972年，借助新技術芝加哥大學的遺傳學家珍妮特·羅利（Janet Rowley），才能揪出了慢粒白血病的真兇。 原來，費城染色體并非因缺失而變短，而是22號染色體與9號染色體間發生了交換。
因22號染色體移出的片段較大，所以也造成了長度的明顯縮短。 在這之前，羅利已在顯微鏡下不知疲倦地找了十年之久，卻仍一無所獲。 除此之外，羅利還進一步在白血病中找出更多類型的染色體異味。 這些突破才讓科學界首次知道，染色體異常是引發癌癥的一個重要原因。 幾年后，科學家發現的關鍵基因點更是個天大的好消息。 正常情況下，人類9號染色體上的基因ABL是不會致癌的。 但當染色體易位發生時，ABL就會與22號染色體上的基因BCR融合成一個新基因BCR-ABL。
這個融合基因會導致ABL所擁有的酪氨酸蛋白激酶過度活化，從而引起細胞失控性增殖。 這種增殖會導致過量的未成熟白細胞產生和積累，而這正是慢粒白血病的標志。 正常人每立方毫米血液含有約4000至10000個白細胞，但慢粒白血病患者則是正常量的10至25倍。
其實到這個時間節點，費城染色體導致慢粒白血病的作用機制已基本闡明，總共花了二十多年時間。 按照理論來說，只需要找到藥物選擇性地抑制ABL酪氨酸蛋白激酶的異常，病人可能就有救了。 那么此刻，藥品的誕生應該指日可待了吧？前路可能還很漫長。
尼古拉斯·萊登（Nicholas Lydon） 1986年，Ciba-Geigy制藥公司的尼古拉斯·萊登（Nicholas Lydon），便領導小組找到了化合物STI571，又名伊馬替尼（imatinib）。 傳統意義上，癌癥治療是通過強力藥物對集體實施地無差別轟炸，健康細胞和癌細胞一起滅殺，也稱“細胞毒性藥物治療”。 靶向治療的概念則不同，有針對性地打擊癌癥，且不會產生嚴重的附帶損傷。 而伊馬替尼，則可以選擇性地抑制ABL酶活性，對慢粒白血病擁有巨大的價值。
伊馬替尼（格列衛）的治療機制 但結果卻是，Ciba-Geigy制藥，仍對此興趣缺缺。 原因在于，慢粒白血病其實是一種較為罕見的疾病，屬四大成人白血病的其中一中。 在美國，每年得病的人數約為5千人，僅占所有癌癥的0.3%。 可以見得這種藥物的市場潛力也很低，盈利空間極窄。 當然，這還是在藥物開發成功的前提下。 一般情況下，研發一個新藥基本屬于九死一生（成功率只有9%）的狀態。 周期長，不確定因素有太多，失敗幾率極高都是需要考量的因素。
布萊恩·德魯克（Brian Druker） 不過，總有人不想放棄。 美國俄勒岡健康和衛生大學的腫瘤學家布萊恩·德魯克（Brian Druker）一直以來，就有個目標：“找到一家公司，該公司有這種BCR-ABL抑制劑，并將其帶去臨床。” 于是1993年，德魯克和萊登這兩位富有激情的青年，便一拍即合，成立和合作小組。 萊登提供抑制劑，德魯克提供BCR-ABL白血病模型，冗長的實驗過程就這樣開始了。 而為了檢測伊馬替尼效果，加州大學洛杉磯分校的腫瘤學家查爾斯·索耶（Charles Sawyers）也加入了臨床前測試團隊。
查爾斯·索耶（Charles Sawyers） 只是，Ciba-Geigy制藥仍然介懷市場太小，拒絕了開展進一步的臨床試驗。 轉機發生在1997年，Ciba-Geigy和其他公司合并，成立了諾華公司。 在德魯克的游說下，諾華高層才同意在1998年6月啟動了Ⅰ期臨床試驗 。 副作用極小，且臨床效果極佳，讓所有人既意外又高興。 2001年，在臨床試驗不足3年的情況下，美國FDA就為伊馬替尼開通了“綠色通道”，成為直接獲批的臨床一線新藥。 之后諾華公司正式銷售伊馬替尼，商品正式命名為格列衛。
從費城染色體的偶爾發現，到格列衛正式誕生，風風雨雨已過去了近半世紀。 為表彰費城染色體的發現和機制闡明，諾威和羅利分享了1998年的拉斯克醫學獎（亨德福特早逝與此無緣）。 而在格列衛篩選、驗證和臨床上做出卓越貢獻的三位科學家萊登、德魯克和索耶，分享了2009年的拉斯克醫學獎。 可以看出，格列寧的成功背后，凝聚著幾代科學家的共同堅持與智慧。
拉斯克醫學獎，是醫學界僅次于諾貝爾獎的一項大獎 其實那個單打獨斗出奇跡的年代，早已經過去了。 從上個世紀末起，新藥研發的成分就一直在增長，沒個十億量級起步都無機會見到一種新藥面世。 如果沒有資本在背后支撐，整個流程也不可能順利完成。 而從1997年至2011年間，諾華的總研發花費就達836億美元。 其中只有21種新藥獲批，平均每個新藥花費為40億美元。
2016年，諾華的總銷售額為485億美元，凈利潤為66.98億美元。 低嗎？不低。高嗎？也不高。換算下來只夠研發一款半的新藥，銷量如何還未知。 投入巨額的成本，能換來的成功率依然像買彩票一樣冒險。找到像格列衛這種藥，幾乎就像中了頭彩。 此外，一個新藥成功上市，其專利期一般只有10年。 過了專利期，這藥就不再是你的了，所有藥廠都能仿制。 如果賺不回本，撐不過去破產都是常有的事。 1996年，Ciba-Geigy與其他公司合并成立諾華公司，正是為了應對仿制藥的崛起。
研發公司冒大風險、斥巨資研發藥品，藥品價格自然高得離譜。 仿制藥確實解決了部分人眼前的問題，但也可能造成了研發公司利益的損失。 利潤是新藥研發最強的驅動力。 如果研發公司無法獲益，誰愿意吃力不討好地開發新藥？最終受損的，可能仍是患者。
拿錢買命，幾乎是所有病人難以承受，卻又真實的寫照。 但對于癌癥來說，有時候有錢都未必能夠續命，大部分中晚期病患者仍缺乏有效的治療措施。 無藥可醫，同樣也是一個血淋淋的現實。 相對其他癌病，患電影中的慢粒白血病，或許已是一種幸運。 從某種程度上來說，格列衛已是癌癥治療中的特例。
它之所以能成功，除了科學家的努力以外，還在于慢粒白血病的特殊。 它只由染色體易位相關的單一異常蛋白引起，所以科學家能夠將所有的精力集中在單一的目標上。 然而現實中，一般癌癥都由大量復雜的遺傳或環境因素引起，因此也具有許多個靶點，想要復制格列衛的成功并不容易。 而且同樣，只要研發關鍵節點缺一環，都有可能導致這種救命藥消失或是推遲送到患者手上。
其實，這部國產電影起初定的片名為《印度藥神》。 而在正式上映時卻改成了《我不是藥神》，給電影基調多加了幾分悲愴。 到底誰才是真正的藥神？是研發新藥的諾華，是“窮人福音”仿制藥公司，還是“劫富濟貧”的陸勇？可能都不是，也可能都是。 不過，值得高興的是電影最后提到的那個彩蛋，這個便不劇透了。 *參考資料 Leslie A. Pray.Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment.Nature Education.2008 劉喬飛.由“格列衛，一個轉化醫學的世紀典范”的前世今生說開去 郭曉強.靶向治療的典范，精準醫學的楷模從費城染色體到格列衛 |
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