【論著】| 乳腺癌影像學表現與分子亞型的相關性探索

　　乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，對其研究已深入到分子水平。不同分子亞型的乳腺癌生物學特性和病理特征不同，影像學表現、臨床治療及預后差異也很顯著。本研究旨在觀察乳腺癌的X線表現、MRI征象與組織分型的關系。

　　回顧性分析2015年6月—2017年8月在本院就診的乳腺癌患者共91例，均未經任何介入性檢查、活檢、手術或藥物治療，所有病灶均經手術病理證實，并進行免疫組織化學檢查，術前臨床、X線、MRI及術后病理資料完整。患者均為女性，其中1例雙側發病；年齡24~71歲，中位年齡49.1歲。

　　X線檢查采用荷蘭Planmed全數字乳腺X線機，取雙側乳腺頭足位（cranial caudal，CC）及內外斜位（mediolateral oblique，MLO）進行常規拍攝。MRI檢查采用SIEMENS公司Aera 1.5T或Skyra 3.0T成像，患者常規俯臥位，雙重乳房自然懸垂于乳腺線圈洞穴中，掃描序列包括SE序列T1WI，FSE序列T2WI，脂肪抑制技術橫斷位、矢狀位，多期動態增強對比劑采用釓噴酸葡胺（gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-DTPA），用量 0.15 mmol/kg，流率3.0 mL/s，注射后用20 mL 0.9%NaCl溶液沖洗，行雙側乳腺橫斷面動態增強掃描，并作時間-信號強度曲線。

　　由兩名經過培訓的影像學診斷醫師進行術前解讀，參考2013第5版美國放射學會的乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）分類標準^［1］，X線表現包括腫塊、結構扭曲/不對稱、鈣化及合并鈣化，MRI征象包括強化特點、增強曲線。

　　陽性腫瘤細胞核≥1%為陽性，＜1%為陰性?^［2］。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2）陽性標準是免疫組織化學（3 ）或熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，FISH）陽性。如果患者免疫組織化學檢測顯示HER-2（3 ），可直接判斷為HER-2陽性；如果免疫組織化學檢測顯示HER-2（2 ），應行FISH檢測以明確；如果標準實驗室免疫組織化學檢測結果為HER-2（ ）或HER-2（0），則判斷為HER-2陰性^［3］。Ki-67陽性細胞計數方法：在腫瘤細胞陽性密度區，在200倍視野下連續計算多個視野內的陽性腫瘤細胞占全部腫瘤細胞數的百分比，所得平均值即為 Ki-67 值。根據2017年St. Gallen國際乳腺癌治療專家共識^［4］，將乳腺癌分成4個亞型。Luminal A型：ER 和PR ，HER-2-，Ki-67增殖指數＜14%；Luminal B型：ER 和（或）PR ，HER-2±，Ki-67增殖指數≥14%；HER-2過表達型：ER-，PR-，HER-2 ；三陰性型：ER-，PR-，HER-2-。

　　使用SPSS 21.0軟件包進行統計，計數資料間比較采用χ²檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

　　X線表現：Luminal A型多見單純腫塊或腫塊伴鈣化，占76.5%；Luminal B型腫塊、結構扭曲比例無明顯差異，可合并鈣化；HER-2過表達型以鈣化為主，占91.3%，僅8.7%表現為單純腫塊；三陰性乳腺癌幾乎都是腫塊型，僅1例表現為局灶性致密伴細小模糊鈣化灶。MRI征象：Luminal A型多為腫塊樣強化（70.6%）；Luminal B型8例表現為腫塊樣強化（44.4%），10例表現為非腫塊樣強化（55.6%），兩者差異無統計學意義；HER-2過表達型多表現為非腫塊樣強化（78.3%）；三陰性乳腺癌大部分表現為腫塊樣強化（93.8%），邊緣光滑，見環形強化。免疫組織化學分型與X線表現的關系見表1，免疫組織化學分型與MRI征象的關系見表2。

　　左乳三陰性浸潤性導管癌（Ⅲ級）MRI表現見圖1；左乳HER-2過表達型浸潤性導管癌，部分為導管內癌（Ⅱ級）MRI表現及病理診斷見圖2。

圖 1?左乳三陰性浸潤性導管癌（Ⅲ級）MRI表現

A：T1WI病灶呈低信號，邊緣清；B：T1WI病灶呈高信號；C：增強呈環形強化；D：MIP顯示病灶周圍血供豐富；E、F：彌散呈高信號，ADC值為0.78×10^-3 mm²/s

圖 2?左乳癌HER-2過表達型浸潤性導管癌MRI表現及病理診斷

A：T1WI病灶呈低信號，邊緣不清；B：T2WI病灶呈高信號；C：增強呈非腫塊樣強化；D：MIP示病變區明顯異常血供；E、F：DWI彌散呈高信號，ADC值為1.02×10^-3 mm²/s；G：H-E染色顯示高級別導管原位癌伴浸潤；H：免疫組織化學結果示ER（-），HER-2（3 ），PR（-），PS2（-），Ki-67（約20% ）

　　乳腺癌的治療模式已從傳統的單純手術切除轉向外科治療聯合新輔助化療、放療及靶向治療，以分子分型為依據進行個體化治療是當今治療腫瘤疾病的主要方法?^［5］。

　　2000年，Perou等^［6］根據不同分子特點首次提出乳腺癌分子分型的概念。其中包括ER、PR、HER-2及識別增殖期細胞內核抗原的Ki-67。ER、PR在女性乳腺組織發育各階段均具有重要調節作用。HER-2在正常組織中為陰性或低表達，在胎盤、胚胎上皮組織及許多腫瘤細胞中高表達。研究表明，20%~30%乳腺癌患者中HER-2高表達^［7］。Ki-67是一種可識別增殖期細胞核內相關抗原的單克隆抗體，在正常乳腺組織中的陽性率很低（＜3%）。孔令慧等^［8］報道，浸潤性乳腺癌患者乳腺組織中Ki-67陽性率明顯高于良性病變乳腺組織。Ki-67陽性率受腫瘤大小、組織學分級與淋巴結轉移影響，對乳腺癌預后判斷有重要意義。

　　Luminal A型乳腺癌是乳腺癌的最常見類型，屬于對內分泌治療敏感的腫瘤。Luminal B型乳腺癌除內分泌治療外，因部分HER-2陽性患者受HER-2表達對激素受體的限制性影響，也將化療作為主要治療手段。本研究中Luminal A型占37.4%，在各型中比例最高。

　　HER-2過表達型乳腺癌的鈣化比例較高，具有更高的侵襲性。本研究中HER-2過表達型乳腺癌中鈣化比例達91.3%。

　　三陰性乳腺癌是ER、PR、HER-2均表達缺失的乳腺癌。劉芮等^［19］認為，三陰性乳腺癌在MRI上多表現為腫塊樣強化，且腫瘤邊緣光滑，常見環形強化，與本研究類似。三陰性乳腺癌易誤診為良性，對內分泌及分子靶向藥物治療均無效，主要依靠化療。

　　不同分子亞型的乳腺癌病灶內微血管密度存在差異，其時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC）可能有所不同。有研究^［10］認為，Luminal A 型、Luminal B和HER-2過表達型乳腺癌的TIC以Ⅱ型為主，三陰性乳腺癌的TIC以Ⅲ型為主。但也有部分學者認為，三陰性乳腺癌的TIC與其他亞型乳腺癌并無不同^［11］。本研究中各分子亞型乳腺癌的TIC比較差異無統計學意義（P=0.614），均以流出型曲線為主，可能與樣本量小或單因素研究偏移有關。

　　分析乳腺癌的影像學表現對患者的臨床治療有重要意義。今后需增加樣本數，延長觀察時間，以了解各型乳腺癌的影像學表現與預后的關系，從而為臨床提供更有價值的參考。