腸道菌群失調(diào)可增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化患者與年齡、性別匹配的健康對(duì)照組相比，其腸道內(nèi)柯林斯菌屬(Collinsella)明顯增多，而健康對(duì)照組人群中腸道富含羅氏菌屬(Roseburia)和真桿菌屬(Eubacterium)。通過分析微生物的功能組學(xué)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化患者腸道菌群富含編碼肽聚糖合成的基因，肽聚糖是細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，可能通過激活機(jī)體免疫系統(tǒng)和中性粒細(xì)胞引起動(dòng)脈粥樣硬化。而且其血清中β-類胡蘿卜素減少，流行病學(xué)調(diào)查研究證明β-類胡蘿卜素可減少心血管病風(fēng)險(xiǎn)。Koren等研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌DNA，其中一些細(xì)菌種類是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和口腔、糞便中共有的，提示斑塊中的細(xì)菌很可能來源于口腔或者腸道。進(jìn)一步研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中細(xì)菌DNA含量與心血管病危險(xiǎn)因素相關(guān)，比如血清中低密度脂蛋白膽固醇。將動(dòng)脈粥樣硬化易患性小鼠糞便移植到動(dòng)脈粥樣硬化抵抗性小鼠腸道后，后者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，且其血清中TMAO水平增加，說明動(dòng)脈粥樣硬化易患性可經(jīng)糞便菌群移植而傳遞。

飲食中的磷脂酰膽堿、膽堿和L-肉堿經(jīng)腸道菌群分解代謝生成TMA，再經(jīng)肝臟黃素單加氧酶氧化可產(chǎn)生TMAO。在調(diào)整了傳統(tǒng)心血管病危險(xiǎn)因素之后，血液中TMAO含量與主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍明顯相關(guān)。TMAO可抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，影響腸道和肝臟脂質(zhì)代謝，還可激活巨噬細(xì)胞，促使血管壁中泡沫細(xì)胞積累，增加動(dòng)脈粥樣硬化。腸道菌群除了代謝產(chǎn)生TMAO對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響外，其細(xì)胞壁成分，如脂多糖和肽聚糖可通過激活免疫系統(tǒng)加重血管壁炎癥、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。之前認(rèn)為腸道細(xì)菌與免疫系統(tǒng)相互作用主要發(fā)生在腸道，但是近來研究表明少量細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)后可引起全身慢性低度炎癥，這種全身性慢性炎癥改變?cè)谠S多慢性代謝性疾病，如肥胖、T2DM和動(dòng)脈粥樣硬化中普遍存在。微生物激活固有免疫系統(tǒng)促進(jìn)炎性反應(yīng)、抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)加重胰島素抵抗、高脂血癥和血管炎癥。而血管內(nèi)皮炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)。總之，腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO可通過多種機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，其細(xì)菌壁成分脂多糖和肽聚糖可通過激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)全身性慢性炎癥加重血管壁炎癥和動(dòng)脈硬化。

高血壓、肥胖、糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血小板激活和高凝狀態(tài)在血栓形成中發(fā)揮著重要作用。腸道菌群失調(diào)及其內(nèi)毒素、代謝產(chǎn)物在肥胖、糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。除此之外，越來越多的研究表明，腸道菌群失調(diào)與腦卒中也密切相關(guān)。

腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間有著極為密切又復(fù)雜的聯(lián)系。腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和正常的生理功能起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠不能形成正常的免疫系統(tǒng)和血腦屏障。使用抗生素抑制腸道菌群后，小鼠腦組織內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞。腸道微生物可通過神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌等機(jī)制參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及生理功能，同時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過調(diào)節(jié)腸動(dòng)力和腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)影響腸道微環(huán)境，還可以通過腸道神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸黏膜免疫應(yīng)答。總之，腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間通過多種復(fù)雜的機(jī)制相互作用、相互影響。

越來越多研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在密切關(guān)聯(lián)，如帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、抑郁癥等。此外，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)初步證明腦卒中和腸道菌群失調(diào)存在相關(guān)性。但是關(guān)于腦卒中與腸道菌群的研究卻仍處于起步階段，尤其是臨床研究數(shù)據(jù)，其相關(guān)報(bào)道屈指可數(shù)。Jandzinski研究發(fā)現(xiàn)，將年老小鼠的菌群移植給局灶性腦缺血小鼠后，與對(duì)照組相比，其功能預(yù)后更差，其具體機(jī)制尚未闡明。腦卒中后，小鼠腸道的消化球菌科(Peptococcaceae)和普雷沃菌科(Prevotellaceae)的含量變化與梗死嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，對(duì)小鼠進(jìn)行局灶性腦缺血處理后，其腸道(盲腸)去甲腎上腺素釋放增加，分泌黏蛋白的細(xì)胞和杯狀細(xì)胞數(shù)目減少。去甲腎上腺素的含量增加以及杯狀細(xì)胞的功能改變直接影響腦卒中后腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能。糖尿病小鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈缺血再灌注腦損傷后，給予小鼠丁酸梭菌(Clostridium butyricum)，其預(yù)后較對(duì)照組更好。丁酸梭菌可減少神經(jīng)功能損傷，增強(qiáng)認(rèn)知功能。一個(gè)最近研究發(fā)現(xiàn)，重癥腦梗死后腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，卒中后菌群失調(diào)誘導(dǎo)促炎性免疫應(yīng)答。通過菌群移植恢復(fù)正常菌群后，可改善卒中預(yù)后。一些臨床研究也有類似發(fā)現(xiàn)。Swidsinski等研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中患者腸道中羅氏菌屬(Roseburia)、擬桿菌屬(Bacteroides)以及柔嫩梭菌群(Faecalibacterium prausnitzii)的比例減少。但是菌群失調(diào)與腦卒中的因果關(guān)系尚未闡明，根據(jù)目前的研究現(xiàn)狀，我們認(rèn)為腸道菌群更重要的作用機(jī)制是促進(jìn)疾病的病理過程，影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。研究已證實(shí)，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化與腸道菌群改變有關(guān)。一項(xiàng)臨床研究比較了無癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中患者腸道菌群差異以及血漿TMAO水平。研究者發(fā)現(xiàn)，在無癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化組，其血漿TMAO水平及菌群組成與有無頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊無關(guān)。但是，短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中組與無癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化組相比，其菌群組成及血漿TMAO含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腦卒中后腸道菌群失調(diào)，紊亂的腸道功能及其菌群可影響腦卒中預(yù)后。它通過菌群移位、腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物及其免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)制影響腦卒中結(jié)局。腦卒中后腸動(dòng)力減弱、腸道通透性增加，腸道菌群移位進(jìn)入腸外器官，引起局部和全身感染。來源于腸道菌群的內(nèi)毒素，如脂多糖和肽聚糖經(jīng)高通透性的腸壁入血，激活機(jī)體固有免疫應(yīng)答，加重炎性反應(yīng)。這種感染和炎癥對(duì)腦卒中預(yù)后不利。腸道菌群的某些代謝產(chǎn)物(如SCFAs)和腸道激素(如胃饑餓素和瘦素)也可通過某種機(jī)制對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。除此之外，腸道菌群可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和炎性因子來影響腦卒中預(yù)后。Swidsinski等研究發(fā)現(xiàn)急性腦損傷后結(jié)腸出現(xiàn)一過性炎癥，某些種類細(xì)菌突然消失。腦卒中24 h后，小鼠腸道派爾集合淋巴結(jié)系統(tǒng)T細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量明顯減少。腦卒中后血腦屏障功能破壞，免疫細(xì)胞經(jīng)高通透性的血腦屏障浸潤腦組織，加重腦組織的炎癥。腸道菌群還可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞分化，改變免疫細(xì)胞的功能，如調(diào)節(jié)T細(xì)胞和Th17淋巴細(xì)胞。但是，腸道菌群失調(diào)對(duì)腦卒中預(yù)后的影響有益還是有害，目前還沒有定論。使用抗生素預(yù)處理抑制腸道菌群，大腦中動(dòng)脈閉塞的小鼠在第3天時(shí)，腸道菌群α-多樣性明顯下降，腦梗死體積減小，預(yù)后較好。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的機(jī)制可能是小腸內(nèi)分泌IL-17的γδT細(xì)胞數(shù)目減少，調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量增加，調(diào)節(jié)T細(xì)胞抑制IL-17＋γδT細(xì)胞遷移至腦膜，減輕腦組織炎癥。然而，另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)卻得到相反的結(jié)果。在C57BL/6小鼠腦梗死模型中，廣譜抗生素抑制腸道菌群后再進(jìn)行大腦中動(dòng)脈腦梗死處理，腸道菌群紊亂的小鼠死亡率明顯增加。小鼠的死亡率與急性重型結(jié)腸炎有關(guān)。這項(xiàng)研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了腦卒中后腸道菌群失調(diào)對(duì)卒中預(yù)后的重要影響。腦卒中后宿主免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受抑，同時(shí)腸道的免疫屏障功能降低，腸道細(xì)菌移位進(jìn)入血液及腸外器官，誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，加重腦梗死不良結(jié)局。腸道菌群改變，是加重腦梗死結(jié)局還是改善腦梗死預(yù)后，目前尚無定論，仍需進(jìn)一步研究以闡明腸道菌群失調(diào)對(duì)腦梗死預(yù)后的影響及其機(jī)制。

小結(jié)與展望

腦卒中是各種復(fù)雜因素綜合作用的結(jié)果，如肥胖、高血壓、高脂血癥、胰島素抵抗及動(dòng)脈粥樣硬化等。以上研究結(jié)果表明，腸道菌群失調(diào)不僅參與MS及動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程，而且與腦卒中直接相關(guān)。腸道菌群失調(diào)與慢性代謝性疾病，如冠心病、腦卒中的關(guān)系越來越受到研究者的關(guān)注。腸道菌群失調(diào)有可能是心腦血管病新的致病因素。已有一些研究報(bào)道通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善生理功能、延緩疾病進(jìn)展。例如，服用益生菌VSL#3可調(diào)節(jié)膽固醇和膽汁酸代謝，減輕動(dòng)脈粥樣硬化。一種膽堿的結(jié)構(gòu)類似物，3，3-二甲基-1-丁醇(3，3-dimethyl-1-butanol)，通過抑制TMA的生成從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。腸道菌群失調(diào)在心腦血管疾病中的作用日益受到重視，從調(diào)節(jié)腸道菌群入手來治療腦卒中可能是腦血管病領(lǐng)域的重大突破。