【心血管】三氧療法是心血管疾病的一種補充治療

1三氧的治療效果

    三氧是一種不穩定的氣體，由3個氧原子組成，淡藍色，并由它的特征性刺鼻氣味命名 (來自希臘ozein:氣味)。眾所周知在離地球22公里的地方臭氧層保護我們不受紫外線輻射傷害，由于它對氣道有毒性，可引起空氣污染。

    因為鼓勵三氧作為一種治療藥物，不久，三氧毒性的污名被淡化。如果使用過多的劑量和濃度，許多其他氣體和非氣體分子也是有害的，但如果它們在正確的取值范圍內，并通過適當的用藥途徑，它們在許多醫學領域都有重要的療效。從十八世紀末開始三氧被用于治療。

下面介紹三氧的治療史：

1785年，三氧第一次在科學文獻被提到，它在實驗中被一位荷蘭物理學家Martin van Marum描述。

1840年，C.F. Schonbein教授察覺到在研究白磷和電解水的緩慢氧化過程中有一種與眾不同的氣味。這氣味與暴風雨中聞到那種氣味是相似的，于是他創造這個詞“Ozone”源自希臘ozein(氣味)。

1850年，第一批三氧相關的文獻在《柳葉刀》和《英國醫學雜志》等科學期刊發表。

1896年，特斯拉生產第一臺三氧發生器并獲得專利。

1897年，斯托克少校建立在倫敦氧氣醫院，應用氧氣治療潰瘍和傷口。

1932年，瑞士牙醫E.A. Fisch了解三氧在局部治療中的巨大優勢，使用氣體注射和三氧化水為外科醫生e . Payr治療壞疽性皮炎。

1957年，H. Wolff和J. Ha¨nsler開始使用大自血療法。

1980年，C. Verga注意到三氧局部注射之后肌痛消失，意大利開始出現三氧治療，他于1989年發表“腰椎間盤突出新的治療方法”的文章。

近年來，由古巴，西班牙，德國，俄羅斯，意大利，美國 (以及其他許多國家) 醫生撰寫的許多科學著作都已經發表。

    三氧治療的最新應用包括許多醫學領域，如骨科(如，椎間盤，關節炎，椎管狹窄，肌腱炎、壓迫性周圍神經病變)，內科(肝炎，糖尿病)，心臟病學 (缺血和梗塞的結局,動脈粥樣硬化),支氣管肺病學（慢性阻塞性肺疾病，肺纖維化、肺氣腫),風濕病學(類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、Sj€ogren綜合征)、神經病學(血管舒縮性和叢集性頭痛，多發性硬化，各種原因引起的癡呆)，胃腸病學(克羅恩病，潰瘍性結腸炎)、眼科(視網膜動脈疾病，干眼綜合癥)，婦科(陰道炎,痛經)、外科(血管潰瘍，糖尿病足，感染傷口)，美容醫療(蜂窩織炎，毛細血管擴張，皺紋，營養不良的疤痕)。

2三氧治療效果的生化和病理生理基礎

2.1生物化學

    三氧在19.63和98.16μg /m3(0.002 ppm)濃度之間可以檢測。它是由3個氧原子(同素異形)構成并需要吸熱過程:3O2 + 68,400 cal    2 O3;它的分子量是48，且分解速率為105 - 106 mol/s。在水中，三氧的密度是氧氣密度的1.6倍，溶解度的10倍 (在0攝氏度水中，49毫升/100毫升)，盡管它不強烈，但它是氟化物和過硫酸鹽之后的第三大氧化劑。

    三氧通過可逆反應，由三種能源來源產生:化學電解，放電，還有紫外線。三氧的半衰期與環境溫度和鹽水濃度成反比，與注射器的和壓強容量和混合物的濃度成正比。由于它不能被儲存，用于醫療用途必須在使用時制備。

    三氧有與大多數有機和無機物質反應的能力，直到其完全氧化。它能在細胞、液體或組織中對雙重和三重鍵提供更好的選擇，比如，氨基酸和不飽和脂肪酸，血漿的脂蛋白復合物和雙層細胞膜的一部分，蛋白質的DNA分子和半胱氨酸殘基。當氣體混合物與生物液體接觸，幾秒鐘內就溶解。治療的有效性與磷脂膜反應、測定、部分初始消耗后三氧化物的形成密切相關，醛類，活性氧(ROS)，包括可控量的氫過氧化氫(H2O2)和脂肪酶(LOPs)。

    血漿中ROS的形成非常迅速（少于1分鐘 ），它伴隨著一個短暫的抗氧化能力下降(5 - 25%)，15 - 20分鐘內恢復將到正常值。過氧化氫和其他介質會在細胞內擴散，觸發更多的路徑進入紅細胞、白細胞和血小板。

    考慮到在血液中使用的三氧量較少，與各種全身反應相比，這類產物的直接作用于所有細胞膜是不可能的，但可能是一種合成和激活各種生物活性成分的誘導機制。通過有機體的作用改進許多代謝過程。

2.2對氧代謝和流變學的影響

    由三氧相互作用產生的過氧化物通過磷脂雙層進入紅細胞、產生可控的氧化應激。這樣糖酵解會受到紅細胞刺激，通過戊糖磷酸途徑的激活,導致:

—增加三磷酸腺苷(ATP)，ATP能穩定細胞膜潛力和提高機械性能強度

—細胞內pH值的緩慢下降(玻爾效果)

—增加2,3 -二磷酸甘油酸（DPG），血紅蛋白與氧氣親和的直接抑制劑

    新生成的紅細胞能增加G-6-PD活性(超級紅細胞))，它們逐漸取代只有那些完成生命周期，不影響病人血細胞比容的細胞。

    還有幾種流變效應，例如一氧化氮(NO)酶的活化，接下來伴隨的NO產物，誘導一氧化碳(CO)產物，以及以一種可控的方式達到酶的激活，如胰蛋白酶，部分蛋白酶和彈性酶。

此外，誘導增加紅血球細胞的膜表面負電荷，提高細胞彈性和變形能力。從這些生化過程可以實現，更多的氧氣供應給組織，產生可控的抗凝作用，減少紅血球堆積，血液粘度降低和血小板聚集，部分動脈血氧分壓增加和靜脈血氧分壓下降，隨之而來靜脈和毛細血管淤積減少。

2.3氧化應激的調節

    三氧由于具有很高的反應性和溶解性，治療后的幾分鐘內被消耗。如前所述,由三氧在一定劑量下形成的過氧化氫和LOPs不會超過機體的抗氧化能力。氧化產物在氧化過程的瞬間增加，它們會幾分鐘后激活抗氧化劑系統，如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx），導致氧化還原成分再平衡。

    過氧化氫迅速轉化成水,使LOP 4-羥基壬烯酸(4-HNE)增強抗氧化酶，起到觸發作用:

它與白蛋白的Cys 34和谷胱甘肽（GSH）形成一種化合物，它通過增加NO和膽紅素誘導適應性反應，作為直接的抗氧化劑。

    4-HNE與細胞分裂素Nrf2-Keap1全身反應，形成一個釋放Nrf-2的復合物，這種復合物

是一種存在于所有身體細胞中的蛋白質，被可控的氧化應激激活和是一種抗氧化應激的關鍵復合物。

    這種反復的氧化應激導致“預適應效應”，平衡氧化還原系統，由病原刺激改變。醫學上經常用的三氧濃度，都是與血液中抗氧化能力相適應的、短暫可控的反應。氧化還原失衡與許多疾病相關，從炎癥反應到自身免疫性疾病。所有這些病理疾病都可以用三氧來治療，且有顯著結果。然而，非常重要的是了解正確的三氧濃度和劑量，對特定疾病有效而又不超過生物本身的抗氧化能力。

2.4先天防御系統的再激活

    在釋放后，Nrf2轉移到細胞核與抗氧化反應成分的抗氧化劑的部位的DNA結合，抗氧化系統的抗氧化反應成分(ARE; or hARE: 人類)調節器。

Nrf2/ARE的激活原因:

—直接增加抗氧化酶(GSH,CO和膽紅素)和解毒劑(過氧化氫酶，SOD,GPx, 谷胱甘肽巰基轉移酶(GSTs) GSTR,NADPH醌氧化還原酶[NQO1]、血紅素加氧酶HO-1、熱休克蛋白HSP70)

—第二階段酶的增加(谷胱甘肽S轉移酶，UDP-葡萄糖醛酸轉移酶,N-乙酰轉移酶和磺基轉移酶)

—抑制炎癥細胞因子的產生，誘導白三烯B4還原酶

—減少血清鐵和高鐵蛋白的氧化應激結果

—識別、修復和移除壞損的蛋白質

—保護細胞由于氧化應激引起的凋亡

—增加DNA修復活動

—腎上腺皮質激素、皮質醇和促腎上腺皮質釋放激素的增加。

2.5免疫調節

    三氧通過單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞誘導產生大量細胞因子合成并保持平衡，細胞因子和免疫抑制刺激劑(轉化生長因子TGF-β1、干擾素IFNβ、γ和δ, 腫瘤壞死因子TNF 、IL-1β,2,4,6,8,10)的釋放,以及非特異性防御系統、體液和細胞免疫的激活。

    因此，考慮到三氧的誘導調節作用，它可以在自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病中使用。

2.6殺菌、抗病毒和抗真菌作用

    根據文獻資料，三氧可作用于任何革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌,包括假單胞菌、綠膿桿菌和大腸桿菌，以及每一種真菌孢子和原生動物。

    三氧改變細胞內的血漿膜的滲透性和動態平衡。通過脂質過氧化，在蛋白質和脂類之間新鍵形成，造成細胞質中超微結構損傷，導致細胞器10 - 20分鐘內毀滅。

    如果高濃度使用三氧混合物，就會產生這些直接的反應。不像大多數抗生素，三氧不刺激或影響給藥周圍的健康組織。

    此外，三氧可以在體內產生激活的中性粒細胞;因為，它不只是殺菌劑，而是炎癥生理機制的成分，可能與抗體催化反應有關。它作用于非特異性免疫系統(激活吞噬作用，增加合成細胞因子和干擾素，白介素和TNF)，以及細胞和體液免疫。

    用三氧來抗感染可以是全身的、局部的或聯合作用，因為它既可通過細胞膜破裂局部激活起作用，也能刺激免疫系統，提高機體的防御能力。

2.7碳水化合物和脂肪的代謝激活

    低劑量的三氧促進碳水化合物、脂質和蛋白質的氧化，形成ATP，激活Krebs循環和氧化脂肪酸，由NAD的氧化形式取代平衡狀態;乙酰輔酶A形成進入Krebs循環。

    三氧增強葡萄糖的使用，減少血液和呼吸中的部分氧化代謝產物。

2.8抗炎和鎮痛作用

    三氧能氧化雙層復合物，如花生四烯酸和前列腺素,誘導和維持炎癥。

    此外，三氧還能滅活代謝的疼痛介質。因此，它可作為止痛藥和抗炎藥，通過增加組織的供氧，促進微循環的改善。

2.9對內皮的作用

    過氧化氫誘導NO合成和白細胞跨內皮細胞的遷移，增加成纖維細胞的數量以及內皮細胞的重塑。

2.10排毒作用

    在肝細胞中，三氧治療決定細胞色素p450酶聚集系統，因為三氧增加糖原和抗氧化劑的數量，誘導ATP的產生。

    解毒效應表現在優化肝微粒體和濾肝的作用。全身增強葡萄糖的利用水平，除外酶類，如乳酸酶、丙酮酸酶和糖原異生酶。

2.11健康人群的影響

    注射的三氧會引起一個復雜的激素釋放如促腎上腺皮質激素釋放激素CRH, 促腎上腺皮質激素ACTH，皮質醇，脫氫表雄酮DHEA, 生長激素GH和內啡肽，隨著血清素和多巴胺產生的增加，會使病人有一種幸福的感覺。

2.12作用于椎間盤髓核

    三氧在椎間盤的作用發生在幾個層面:

—抑制PLA2和PGE2以及促炎細胞因子(IL - 1，- 2，- 8，-12、-15和干擾素)

—增加免疫抑制劑因子(IL- 10， B1因子)的釋放，有止痛和抗炎作用

—局部微循環增加，減少靜脈淤滯，對缺氧非常敏感的神經根有鎮痛作用

—直接作用于粘多糖和髓核內的蛋白多糖，伴脫水和化學溶解的產物

—基質退化，由膠原蛋白纖維取代，以及新血細胞的形成，椎間盤體積的減少

    因此，這是三氧對椎間盤和受壓神經根的血管和生化效應的聯合作用，導致癥狀改善，在很多情況下甚至完全解除其綜合癥。

3心血管疾病的三氧療法

    文獻資料顯示三氧自體血液療法的支持性治療可能對缺血性心臟病的患者，心肌病或心臟瓣膜缺陷的慢性心力衰竭患者，以及外周動脈循環障礙患者有用。

3.1缺血性心臟病

    就缺血性心臟病而言，已經證明氧自由基在心肌缺血的發病機制，和花生四烯酸過氧化反應增加血小板聚集中發揮重要作用。此外,巨噬細胞的體內活化引起細胞內谷胱甘肽過氧化物酶活性的降低，與細胞產生ROS的增加有關，包括過氧化氫。巨噬細胞活化發生在炎癥過程和動脈粥樣硬化性疾病。在心肌梗死患者中有效地觀察到，谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物溶解酶活性降低。這些數據表明三氧在心梗治療中清除劑的作用。Hernandez等報道，三氧自血療法顯著增加谷胱甘肽過氧化物酶活性，而Rilling等報告三氧自血療法可降低血液中膽固醇水平。

    Hernandez和他的同事們報道在古巴哈瓦那的三氧研究中心，研究前3個月至1年有過心肌梗死的22例患者，用三氧自血療法治療15次，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)均顯著下降。紅細胞谷胱甘肽過氧化物酶和葡萄糖6磷酸脫氫酶活性顯著增加,而且發現血漿脂質過氧化反應沒有變化。結果顯示心肌梗死患者的抗氧化保護系統明顯激活。這些觀察提示三氧作為補充療法可能在缺血心臟病患者中起著重要的作用;盡管如此,進一步對于長期生存率，生活質量，以及急性發作復發率的臨床對照試驗是評估其治療效果的必要條件。

3.2慢性心肺功能不全

    通過自血療法靜脈注射三氧引起的紅細胞代謝和流變特性的改變是最顯著的特點之一。如上所述，由于三氧對紅血球、糖酵解和戊糖磷酸化代謝途徑在一定程度上被激活，使新的2,3 - DPG產生和血紅蛋白的氧親和力降低。紅細胞上這一反應引起血紅蛋白氧離曲線的右移，增加對周圍組織的供氧。

    在健康的職業運動員中，通過運用三氧可以增加2、3 - DPG約10% 。在病理生理條件下,比如心臟或肺部疾病引起的慢性呼吸衰竭，可以通過使用三氧來實現類似的效果。

    在我們的個人經驗，有40位患慢性阻塞性肺疾病引起慢性呼吸衰竭病人和30例冠狀動脈疾病和/或瓣膜病引起缺血性心功能不全患者，接受12次標準化三氧大自血療法治療作為補充治療。兩組患者用Analogic評分、Borg評分和MMRC評分來記錄，呼吸困難的評分顯著下降。兩組患者的六分鐘步行測試均有所改善。

    我們的結論是，可能是由于增加外周供氧，觀察到患者運動耐受性情況有所改善。

3.3末梢循環障礙

    特有的病理生理疾病可能由糖尿病患者2,3-DPG水平降低或波動大導致，從而引起外圍組織供氧的減少。

法國楓丹白露的一組III期和IV期動脈循環障礙的患者中，使用t檢驗與安慰劑對照，對三氧在2,3-DPG水平的治療效果進行評估和比較。治療的患者2,3-DPG顯著增加，并表現出末梢供氧改善的指征。

4指南

    Vieban- hansler和國際三氧協會成員最近提出三氧治療指南。事實上,如果醫用三氧正確應用，對每一種特殊疾病和條件都會產生同樣的治療效果。方法和劑量運用不當，是無效和不良反應產生的最常見原因。

醫用三氧指南的基礎可以總結如下:

1.醫學三氧的藥理作用遵循毒物興奮效應的原則:低劑量表現出一種高效性，隨著增加劑量或濃度療效下降，最終轉變成有問題或毒性作用。在此基礎上，根據文獻報告，全身使用三氧的劑量/效果或濃度/效果關系(自血療法或直腸通氣)已經標準化如下:

a. 10-40μg/ml三氧在生理上是有效的，推薦全身運用。

b .在高濃度60 - 100μg /ml范圍內的三氧應用具有抗生素的作用，完全受限于局部應用形式，應用范圍很廣。

2.三氧是基本療法相應的補充。糖尿病、心血管疾病、慢性炎癥疾病、糖尿病血管病和黃斑疾病都是低劑量的全身性三氧治療的經典適應癥。

在心血管疾病領域，三氧大自血療法可以作為完全的補充治療。作為補充治療的適應癥為:

(1)外周動脈循環障礙

(2)大腦和眼部循環障礙

(3)內耳循環疾病(急性聽力喪失,耳鳴)

(4)糖尿病性血管病

(5)心肺功能不全

(6)冠狀動脈疾病

治療禁忌為葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥,未控制的甲狀腺機能亢進,懷孕(前3個月)。

在白血病中沒有提及三氧治療。

5醫用三氧:生產、設備和治療方法

5.1醫用三氧的產生

    醫用三氧是氧氣和三氧的混合物，它在正常的治療適應癥下運用，濃度范圍一定是在0.5和5%之間(7-50μg三氧/ml氧氣)。

    總劑量等于氣體體積(ml)乘以三氧濃度(μg/ml)。設備通過醫用純氧引起放電過程產生三氧。它必須以可靠的方式產生混合物，即，在抵抗注射器阻力(分光光度控制)下，保持準確和可重復的濃度不變，以及與三氧接觸的所有材料都是惰性的。

    在歐盟，三氧發生器是被認為是健康產品并注冊有II-b資格證，這過程它們將會被審查。含純氧的圓柱形容器必須要獲得完整的許可證，并要求有允許排放在0.8Bar的壓力表。

    注射器里的氣體應該通過一個可以抗菌過濾器被吸取，過濾器由0.2μm大小孔隙的疏水性聚四氟乙烯組成,用于預防感染。

    當需要連續的氣流用于充足連接到三氧發生器的輸出閥門時，例如套袋，可以加入

硅膠、PVC或聚乙烯材料。

    三氧由于在相對較短的時間內可以衰變為氧氣，必須在使用時制備。

    對于各種醫學應用，醫生必須根據指南，了解最佳的三氧劑量和濃度達到某一特定的治療效果，避免任何毒性反應。

5.2治療模式

    依靠三氧治療疾病，除劑量和適當濃度，選擇正確的治療方法至關重要。給藥途徑可以是局部，也可以是全身:

    a.局部給藥

—注射:肌肉內、關節內外、椎間孔和椎間盤內、肌筋膜、神經和肌腱周圍、皮下、病灶內

—通氣:鼻腔或陰道

—套袋:這個方法包括將被治療的部分增加使用套袋;后創造真空，將所需濃度的三氧充滿袋子(消毒或再生),保留20分鐘。

—三氧化油

—三氧化水

    b.全身治療

—大自血治療:這個過程包括在一個特殊容器內(軟塑膠袋或玻璃，抗氧化惰性的) ，從外周靜脈抽出特定量的血液(100-200毫升);然后血液被放置在容器內與相同數量的三氧(比例1:1)接觸，通過相同的路徑重新輸回(閉合回路)。

—小自血療法:循環治療包括10-12次，每周兩次，以及后續治療，間隔時間根據病人和病情確定。改變治療方法和氧三氧混合物的濃度可以獲得不同的生物效應。

—直腸注氣法:此過程包括治療的三氧濃度在10-50μg/ml之間。容量范圍在150到300 ml . 治療使用直腸導管連接到一個50毫升的一次性硅涂層注射器。這是三氧治療中最早的應用形式之一而且被認為是大自血治療之外的另一種選擇。