吃糖抗癌？！Nature：甘露糖，癌癥新克星！

腫瘤細胞的特征之一就是采用糖酵解供能（Warberg效應），那么能否針對腫瘤細胞的這一代謝特點開發抑制腫瘤生長的藥物呢？

Gonzalez等研究了不同糖類在腫瘤細胞中的代謝，他們發現甘露糖能抑制部分腫瘤的生長，協同增強化療的治療效果。

文章發表在2018年11月《Nature》上，今天荷葉與大家分享下他們的研究。（回復“181203”，可下載該文獻）

作者在人骨肉瘤細胞U2OS-E1a中分別加入不同的己糖（葡萄糖、甘露糖、果糖、巖藻糖和半乳糖），發現加入甘露糖能抑制該腫瘤細胞的生長。

篩選不同的腫瘤細胞系，發現甘露糖亦能抑制Saos-2、KP-4等腫瘤細胞的生長，但是對SKOV3、RKO等細胞沒有作用。

圖1 甘露糖抑制部分腫瘤細胞的生長

利用C13同位素標記和液相色譜-質譜（LC-MS），作者發現甘露糖能抑制腫瘤細胞的糖酵解，其中間產物3-磷酸甘油GA3-P、磷酸烯醇式丙酮酸PEP減少；

抑制腫瘤細胞三羧酸循環TCA中間產物α酮戊二酸α-KG、蘋果酸malate的產生；抑制葡萄糖的磷酸戊糖代謝途徑和糖醛酸途徑。

圖2 甘露糖抑制腫瘤細胞的糖酵解及其他代謝途徑

進一步作者研究了化療藥物順鉑、阿霉素作用下甘露糖的作用，發現甘露糖能誘導U2OS-E1a和Saos-2等細胞死亡（PI+）（圖3）。

機制研究發現，甘露糖協同化療藥物能激活內源性細胞凋亡途徑：促進Caspase3激活，下調Bcl2家族蛋白Mcl-1和BCL-XL的表達;

而pan-Caspase抑制劑zVAD-FMK或者過表達Mcl-1、BCL-XL則能抑制甘露糖/化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用（圖4）。

圖3甘露糖協同順鉑或阿霉素促進腫瘤細胞

圖4 甘露糖/化療藥下調Mcl-1和Bcl-XL、激活內源性細胞凋亡途徑

接著研究者接種KP-4皮下腫瘤，注射[18F]FDP后以PET觀測腫瘤部位糖代謝情況，結果發現甘露糖能顯著抑制腫瘤部位的糖代謝。

長期口服甘露糖不影響小鼠的體重和健康，且能抑制腫瘤的生長。甘露糖和化療藥合用時這種抑癌作用更強，荷瘤小鼠的生存率延長。

圖5 甘露糖/化療藥物協同在體內抑制腫瘤的生長

為什么有的腫瘤細胞對甘露糖治療敏感，有的不敏感呢？研究發現可能與磷酸甘露糖異構酶PMI（催化6-磷酸甘露糖向6-磷酸果糖轉變）有關。

PMI的表達與甘露糖的敏感性呈負相關，高表達的PMI使腫瘤細胞能利用甘露糖進入糖酵解途徑，細胞得以存活。

SKOV3、RKO等對甘露糖不敏感的腫瘤細胞PMI呈高表達，敲低PMI后再給予甘露糖則能抑制腫瘤細胞的生長，協同順鉑促進細胞死亡。

U2OS-E1a等對甘露糖敏感的腫瘤細胞PMI呈低表達，當過表達PMI時則導致甘露糖的抑癌效果消失。

圖6 改變PMI的表達能改變腫瘤細胞對甘露糖的敏感性

進一步作者在LLC和B16的荷瘤實驗中驗證了敲低PMI后甘露糖能抑制腫瘤細胞的生長。

各種腫瘤組織的組織芯片結果顯示結腸癌中PMI呈低表達，因此研究者利用Apc/Kras突變導致的結腸癌模型和結腸炎癥誘發的腫瘤模型，發現給予小鼠20%的甘露糖飲用水不影響小鼠的健康和體重，但是卻能顯著減少結腸腫瘤的數目，延長小鼠的生存時間。

圖7 體內腫瘤模型驗證PMI低表達促進甘露糖的抑癌作用

以往研究者想通過抑制腫瘤血管的生成、阻止營養物質向腫瘤的轉運來“餓死”腫瘤，如抗血管生成的VEGF抗體等，但是臨床效果有限。

從腫瘤代謝的角度阻斷或改變腫瘤的代謝途徑是否能“餓死”或“感化”腫瘤呢？這篇文獻給了我們令人振奮的結果，也許不久的將來真能簡單的吃點“糖”就能治療腫瘤！

參考文獻：Gonzalez PS, et al. Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. Nature. 2018 Nov;563(7733):719-723.