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腫瘤免疫療法已成為未來“治愈”癌癥的希望。因為最強大的抗癌力量，不是來自藥物，也不是手術或者放療，而是我們自身強大的免疫系統。 近年來，除了風頭正盛的PD-1類免疫檢查點抑制劑，全球醫療界對細胞免疫療法的新研究、新突破、新認識，也使其身份逐漸從“非主流療法”向“標準療法的輔助療法”過渡，許多大型醫療機構都開始接納它、研究它、應用它，成為繼PD1抑制劑后的抗癌“新寵”，在人類抗癌進程的春天里百花齊放，方興未艾。 目前，國內細胞免疫療法政策法規正快速完善，暫未正式進入臨床應用，我們的鄰國日本，是國際上率先批準使用免疫療法的國家之一，并且相關研究處于世界前沿。很多國內的癌癥患者已經從中獲益，還有更多的癌癥患者希望了解日本的細胞免疫療法，今天，全球腫瘤醫生網醫學部就給大家詳細介紹下。 一圖看懂癌癥與免疫機制 免疫防御機制 正常人體內也會產生突變細胞進一步變為癌細胞。由于我們有免疫系統的保護，通常我們不會得癌癥。簡單來說，體內的腫瘤細胞信息在循環過程中，會被體內的巡邏兵樹突細胞識別，但巡邏兵不會直接殺死癌細胞，而是把癌細胞的特征也就是癌抗原“告訴”殺手T細胞，殺手T細胞就會在體內殺死這些有特異性抗原的癌細胞。 癌癥的發生 癌癥的發生好比是癌細胞與免疫系統在身體里面的一場大戰，最后免疫系統戰敗，癌細胞一統天下，在身體里任意生長，誘發癌癥。免疫系統戰敗的原因有很多，歸根結底有兩個： 1、癌細胞偽裝得好，使得樹突細胞無法識別和殺滅癌細胞； 2、體內免疫細胞數量下降，沒有足夠的兵力（殺手T細胞）去消滅癌細胞。 日本主要的細胞免疫治療類型 針對癌癥患者面臨的兩大免疫問題，日本經過20多年的臨床研究，研發出全新細胞免疫療法，能夠讓樹突細胞重新識別癌細胞，同時，增加殺手T細胞的數量，一舉殲滅敵人。 目前日本的細胞免疫治療主要分為兩大類： 一：樹突細胞療法（增強抗原呈遞，解除免疫抑制） 樹突細胞是已知體內功能最強、惟一能活化靜息T細胞的專職抗原提呈細胞，相當于是免疫系統的司令部，它能夠識別癌細胞，并將癌細胞的抗原呈遞給T淋巴細胞，使數量龐大的淋巴細胞能夠識別癌細胞，命令更多的淋巴細胞去攻擊帶有相應抗原的癌細胞。因此，通過大量體外活化培養負載腫瘤抗原的樹突細胞，當細胞數量達到一定數量后回輸給病人，可誘導機體產生強烈的抗腫瘤免疫反應。 紅色的樹突細胞將抗原呈遞給藍色的淋巴細胞，命令其識別殺滅癌細胞 二：淋巴細胞--效應細胞療法（增加免疫細胞數量，增強殺傷力）
a?βT細胞是細胞毒性T細胞的一種，成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后，分化為效應細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞，如移植細胞、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等。T細胞的殺傷力較強，可反復殺傷靶細胞。a?βT細胞活化后，是對癌細胞攻擊力最強的一種免疫細胞，廣泛適用于各種早期癌癥。 γ?ΔT細胞是細胞毒性T細胞的另一個類型，是攻擊癌細胞的另一個主要力量，成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后，分化為效應細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞，如移植細胞、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等。T細胞的殺傷力較強，可反復殺傷靶細胞。 γ?ΔT細胞用于以肺癌和多發性骨髓瘤為首的各種各樣的癌癥。日本大學醫院進行了臨床研究，成果作為論文已經發表在國際期刊，是一種值得期待的治療方法。 NK細胞就是我們熟知的自然殺傷細胞，在身體里巡邏，是最早發現和攻擊癌細胞和病毒感染細胞的免疫細胞。占血液中的淋巴細胞的10～20%，是殺傷能力極強的免疫細胞，NK細胞NK細胞療法，是把患者自身的NK細胞取出體外，在高度安全的環境下增加數量、增加活性，再回輸到體內。 NK細胞（黃色）識別并殺死癌細胞（粉紅色）或病毒感染的細胞 免疫治療的前奏--免疫功能檢測 每個人的體內含有多種免疫細胞，每個腫瘤患者體內的免疫細胞水平和狀態都是不同的，目前國內和日本最新一代的細胞免疫治療技術都會在治療前進行體內免疫細胞檢測，全面了解體內PD-1、NK、殺傷性T細胞等免疫細胞水平，從而掌握體內的免疫儲備及反應情況，在此基礎上，判斷細胞治療的種類和方案。 比如，這個結直腸癌患者，αβT細胞非常低，因此我們針對性的進行αβT細胞治療。 日本新一代細胞免疫治療技術 個性化定制細胞免疫療法 隨著腫瘤診療技術的不斷提高和對腫瘤生物學特征的深入認識，細胞免疫療法不斷升級換代，從第一代以LAK細胞為代表、第二代以CIK為代表、第三代以DC-CIK為代表的非特異性細胞免疫治療，發展到第四代DC-CIK特異性免疫治療，可以說是越來越精準，靶向針對性更強。目前，日本的免疫治療技術已經更新至第五代，即個性化的精準復合細胞免疫療法。 通過對患者的癌組織進行免疫組織化學染色，以及流式細胞定量檢測分析，全面了解患者體內PD-1、NK、殺傷性T細胞等免疫細胞水平，從而掌握體內的免疫功能及反應情況，在此基礎上，根據患者的個體化病情選擇αβ T細胞療法、樹突細胞疫苗療法、NK細胞療法、 γΔT細胞療法等組合，相當于個性化定制。 相關閱讀： 揭秘|日本的細胞免疫治療有哪些先進之處？ 提高自身免疫擊殺癌細胞的細胞免疫療法，這五類患者應該嘗試！ 關于細胞免疫治療，癌癥患者需要了解的十大問題！ 日本細胞免疫治療的臨床數據 日本首次開展免疫細胞治療的機構，自1999年開設以來，已經治療了2萬多患者。豐富的治療經驗和出色的治療效果，可以給患者提供更適合的治療。詳情可致電醫學部評估及咨詢（400-666-7998）. 在這里介紹的治療效果的數據，包括本院或合作醫療機構自1999年4月至2009年3月完成1療程免疫細胞治療（6次）以上的患者共5，460名中，包括肺，胃、大腸，肝、胰、乳，子宮卵巢癌患者。 從上圖可見，約半數以上的患者，癌癥縮小，或者在一定期間內，癌癥的進展被抑制（※）。 ※病情控制率：54.0 % ，包括完全緩解1.4 %，部分緩解11.9 %、長期穩定12.1 %、穩定28.6 % 另外，上述數據有1198名患者只接受免疫細胞治療，其他患者同時接受化學療法等其他治療法相結合的方式。試驗結果如下： 免疫細胞治療組：病情控制率53.4 %、有效率21.7 %，成功率5.9 % 免疫治療聯合組：病情控制率57.4 %、有效率27.4 %，成功率17.0 % 因此，免疫細胞治療聯合其他療法的效果更佳。 完全緩解：影像上病灶全部消失 部分緩解：病灶直徑縮小30%以上 病灶縮小30%以下保持不變 長期穩定：持續期間6個月以上 穩定：6個月以下 想進一步了解抗癌新藥資訊或申請專家會診及加入醫患交流群，可添加腫瘤專業醫學顧問微信提交病歷獲得初步診療意見或致電醫學部400-666-7998。 腫瘤患者關心的細胞免疫治療問題解答 免疫細胞療法在近幾年來受到的關注越來越多，但是對這一療法的效果依舊存在不少爭議，如何正確看待免疫細胞療法對腫瘤患者的幫助，全球腫瘤醫生網對來咨詢免疫細胞療法的腫瘤患者所關心的問題做了詳細解答。 Q: 1、免疫細胞治療適用于哪些癌癥？ A: 通過提高免疫機能發動對癌攻擊力、改善全身狀況的免疫細胞療法，適用于幾乎所有的癌癥。包括惡性黑色素瘤、腎癌、肺癌、胃癌、大腸癌、乳腺癌等等，這些癌癥容易取得較好的治療效果，也推進了研究的進行。癌細胞是正常細胞受損而產生的異常細胞，與正常細胞有一定的差異，一般會產生一種「我就是癌細胞」的印記。免疫細胞治療就是通過識別這種印記，利用免疫的機制攻擊癌細胞的治療方法。 與不同臟器使用不用的化療藥物相比，免疫細胞治療作用于全身，針對發生于不同部位的腫瘤都可能有效。在日本，類似于胰腺癌、晚期癌癥，化療難以見效，標準治療無法治療的患者很多。另外，相比單獨使用免疫細胞治療，與標準治療聯用的治療效果更好，這樣的案例也正在逐漸增多。 能適用于各臟器部位腫瘤的免疫細胞療法，需要根據患者的身體條件和特征，選擇合適治療方法是非常重要的。例如，目前從臨床研究得知，免疫細胞治療中的NK細胞療法與抗體藥物一起使用能提高治療效果；在日本也有抗體治療聯合免疫細胞治療的乳腺癌患者，治療效果較理想。 間質性肺炎、部分淋巴細胞型血液癌無法進行免疫細胞治療 部分癌癥類型無法用免疫細胞治療。這類癌癥所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分惡性淋巴瘤等血液腫瘤。血液腫瘤分為很多的種類，例如T細胞、NK細胞這類淋巴細胞發生癌變后演變的血液腫瘤，經免疫細胞治療甚至有可能使癌細胞增殖，所以不適用于免疫細胞治療。 此外，部分合并間質性肺炎、關節風濕、膠原病等自體免疫疾病的患者，必須慎重考慮使用免疫細胞治療。 Q: 2、目前正在接受化療，是否可以同時聯用免疫細胞治療？ A: 聯合使用很恰當，有可能提高化療效果。患者應該選擇同時精通癌癥標準治療和免疫細胞治療醫生。 免疫細胞治療的案例中，與化療聯用最為常見。 來日本咨詢的患者，有部分人擔心「免疫細胞治療是否會降低化療的效果」。 對癌癥的作用機理不同，首先，免疫細胞治療化療藥物沒有負面影響。其次，瀨田診所在東京都內的7所重點醫院進行了肺癌（非小細胞肺癌）的生存期調查，結果顯示，與單獨化療相比，化療聯合免疫細胞治療的治療效果更好。 與化療聯合治療時，標準療法知識必不可少 免疫細胞治療可以與化療聯用，但必須建立在科學、合理的基礎上。不同種類的化療藥物，其特性與副作用均不相同，如果不熟知這些內容，就無法做到合理聯用。免疫細胞治療通過強化患者體內的淋巴細胞等免疫細胞，從而提高免疫機能對癌的戰斗力。化療藥物中，有部分藥物會暫時性減少或弱化患者的淋巴細胞，所以采集功能正常的免疫細胞時，需要選擇化療影響小的時間段。 化療藥物不同，對身體產生影響的時間長短也不同，其中不乏有持續2周使身體免疫力低下的藥物。如果在這段時間內進行免疫細胞治療，不僅無法采集到正常的免疫細胞，即使將培養強化的免疫細胞回輸至體內，這些細胞也無法正常工作，無法獲得期望的治療效果。此外，隨著對免疫檢查點抑制劑（抗PD-1抗體藥物）在臨床使用后的實際情況，日本頂尖的細胞診所聯合東京都內醫院制定了聯合使用的安全標準，近期已經開始為患者提供PD-1加免疫細胞的聯合治療。結合化療藥物的特性，如何進行免疫細胞治療，需要專業的知識和豐富的臨床經驗。所以，免疫細胞治療的主治醫師不僅僅需要了解免疫的相關知識，同時還必須掌握癌癥標準治療的知識。 免疫細胞治療與標準治療聯用時，主治醫師間的溝通協作十分重要。在日本，對任何患者，都會最優先考慮患者與主治醫之間的關系，充分溝通協作后開展治療。我們認為這樣的溝通協作機制會讓患者感到安心，也有助于取得較好的治療效果。 Q: 3、免疫細胞治療需要持續到什么時候？ A: 根據病情的進展程度，治療時間和治療頻率也會變化。此外，免疫細胞治療從治療開始到起效，需要一定的時間，這也是免疫細胞治療的特征之一。 免疫細胞治療是通過強化患者自體的免疫細胞，激活體內的免疫機制，讓孱弱的免疫系統恢復的治療方法。藥物治療一旦結束，在機體新陳代謝作用下，效果會立即消失；而免疫細胞治療與之不同，一旦重構了機體的對癌免疫，即使停止細胞治療，短期內效果也不會消失。但同時，好不容易修復的免疫功能，由于腫瘤帶來的不利影響，隨著時間的推移會再次變得低下。 所以，對于晚期、復發癌，為了維持免疫力，第1個療程治療（治療周期約為3~6個月，間隔2周回輸細胞）結束后，間隔一定的時間后會繼續治療。 從治療經驗上來看，第1個療程治療結束后的1~2年，建議每隔2~3個月回輸1次，之后第5年左右建議每隔3~4月回輸1次。 對于預防術后復發，僅一個療程的治療也值得期待。前文也有提到，經信賴度較高的隨機對比試驗得出結論，免疫細胞療法能夠很大程度上降低復發率。但是對于復發風險較高的癌癥，特別是最初的2~3年易復發期間，按每隔2~3個月治療1次的頻度維持是最好的。 留意免疫治療產生效果的時間點 免疫細胞治療需要修復和重新構筑體內的免疫系統，通常來說需要花費一定的時間。治療開始后可能不會立即產生直觀的效果，而數個月后伴隨腫瘤標志物下降、腫瘤縮小的案例較多。這些都是傳統化療所不具備的特征，也是判斷免疫細胞治療療效必須要留意的地方。 Q: 4、聽說免疫細胞治療沒有證據，治療效果也無法被證明，請問是否是真的？ A: 關于免疫細胞療法的臨床研究，日本國內以及世界范圍內已經廣泛開展，關于有效性的論文也發表了很多。這些發表于國際期刊的文獻，就是免疫細胞治療的有效證據。 首先，醫學上說的證據指治療效果的科學根據。我們按絕對證據、以及對證據的信賴度上，把醫學上的論證分為7個級別（如圖1）。 「系統評價」就是通過對比世界范圍內各種研究論文，歸納內容，總結出的大致結論。能夠證明治療效果的證據（科學的論證），其實就是被大多數人信賴的結果。 一般信任度較高的醫學證據都會經過專門的隨機比較試驗，通過對比接受該治療和不接受該治療的患者群結果，進行調查研究。現在獲批上市的新藥，都是制藥公司經專門的臨床試驗，并通過全體生存率（經過治療后一定期間內生存人數的比例）評估了有效性的。從某種意義上來說，這些臨床試驗都是花費了相當長的時間和大量的研究資金的，而不是單純地在某1個醫療機構進行試驗這么簡單。 在這種情況下，過去表明免疫細胞治療的復發預防效果有2個非常有名的隨機比較試驗（Takayama T et al. : Lancet 356: 802, 2000、Kimura H et al.: Cancer 1;80:42, 1997）。兩個試驗分別為免疫細胞治療用于肝癌、肺癌術后復發預防治療，其結果表明免疫細胞治療能夠有效降低復發率。關于這一點，后來又重新追加了臨床試驗，取得了同樣的效果，并在2015年以論文形式發表。（LEE JH et al.: Gastroenterology 48:1383, 2015、Kimura H et al.: Cancer Immunol Immunother. 64:51, 2015）。 近7000人規模的隨機比較試驗得到了治療有效性的結論 此外，對于免疫細胞治療試驗最多的肺癌，作為經隨機比較試驗、信任度最高的系統性評價，總結了過去發表的免疫細胞治療以及癌癥疫苗的實驗結果，并于2016年以論文正式發表。（Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non–Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis）。 刊登這篇論文的「JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY」是美國臨床腫瘤學會（ASCO）的機關刊物，也是世界上最權威的腫瘤治療學術雜志。該論文通過解析基于6756名患者，8種免疫細胞治療，10種癌癥疫苗，合計18種免疫療法的隨機比較試驗，得出了經免疫細胞、癌癥疫苗治療，能夠抑制腫瘤進展從而延長患者生存期，且免疫細胞治療比癌癥疫苗療法更有效的結論。同時這篇論文也表示，如果與免疫檢查點抑制劑聯用，這些免疫細胞治療或許可以成為非常具有前景的治療方法。 目前，如果所有的癌癥患者僅通過標準治療（手術、放療、化療）就能被治愈是最理想的。但實際并非如此。除此之外，還有很多標準治療無效的患者、身患其他疾病，高齡無法接受副作用大的治療。雖然免疫細胞治療在現階段還未獲得正式的醫藥品批準，但有關治療效果的研究成果及文獻已經發表了很多。基于這些依據，我們希望能夠像那些有治療希望的患者，正確地說明免疫細胞治療的內容，并且提供最高品質的免疫細胞治療。 結語 相信細胞免疫療法將打開一扇窗，為國內腫瘤患者康復求生新開一條路。 同時需要病友，腫瘤的治療一定是依托于權威醫院及權威專家的正規治療，在采取常規治療手段（手術、放療、化療）治療后，根據自身的經濟情況，輔助免疫治療技術等綜合療法，達到鞏固治療，預防復發，提高生活治療，延長生存期的目的，最終取得抗癌成功。 |
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