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腫瘤細胞的出現到腫瘤的形成，一般需要十幾年。在這期間，是我們的免疫系統，這世界上最好的“醫生”，一直在和癌細胞周旋，它們會密切監視異常細胞，并將其消滅。但當免疫系統針對癌細胞的免疫應答強度不足或癌細胞逃避免疫監測又或者癌細胞群建立針對免疫系統的防御網時，癌癥就會形成！ 放眼全球，激活患者自身免疫系統的癌癥免疫療法一直被認為是“治愈”癌癥的新希望。過去的一年是癌癥治療最激動人心的一年，除了大名鼎鼎的PD-1，還有哪些免疫治療取得了新突破，我們一起來盤點一下。 新一代單克隆抗體 單克隆抗體（mAb）已經成為許多癌癥治療的重要部分。 在過去幾十年中，美國食品和藥物管理局（FDA）已經批準了十幾種mAb來治療各種癌癥。 例如：
免疫檢查點抑制劑的最新研究進展 如免疫檢查點抑制劑治療癌癥所述，免疫系統具有檢查點蛋白（如PD-1和CTLA-4），是一種重要的免疫抑制分子。當開關打開，就會啟動一系列反應，抑制T細胞活性。癌細胞有時利用與這些檢查點結合，就如同給T細胞使用了障眼法，對腫瘤細胞視而不見，使其逃避了免疫系統的監視及殺傷，繼續逍遙法外。 截止目前，已有6種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家上市，包括3種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是： Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）； Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）； Cemiplimab-rwlc（Libtayo）； Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥）； Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥）； Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。 在國內上市的分別是Opdivo和keytruda。 對于一些癌癥，PD-1抑制劑有效率偏低，目前全球的科學家正在嘗試通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。 目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個： （1） 聯合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯合CTLA-4抗體，已經被批準用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發中。 （2） 聯合化療：PD-1抑制劑聯合化療，已經被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。 （3） 聯合放療：PD-1抑制劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據；回顧性研究甚至提示，放療聯合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數倍。 （4） 聯合靶向藥：PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數據；但聯合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發生嚴重的副作用。 （5） 聯合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發中。 （6） 聯合個性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗，已經有初步的成功經驗，可以預防腫瘤復發，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。 （7） 聯合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑制劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數據。
新的癌癥疫苗 幾十年來，癌癥疫苗已經成為免疫療法的一種形式，通過刺激或恢復人體自身的免疫系統，來防止癌癥發展或殺滅現有的腫瘤。癌細胞表面存在特殊的蛋白質，通過靶向這些蛋白質，免疫系統可以特異性地消除癌細胞，同時不傷害正常的細胞。 HPV疫苗是最知名的癌癥預防性疫苗。它能夠預防人乳頭瘤病毒感染。已經證實，某些HPV感染與宮頸癌，陰道癌，外陰癌，陰莖癌，肛門癌，直腸癌和頭頸癌有關。 至于癌癥治療性疫苗，首先獲得美國食品和藥物管理局批準的是Provenge（sipuleucel-T），這種疫苗第一次實現了利用患者自身的免疫系統攻擊癌細胞的設想。 癌癥疫苗的類型 目前正在研究許多不同類型的疫苗來治療多種癌癥。 腫瘤細胞疫苗：這些疫苗是由在手術期間從患者體內取出的實際癌細胞制成。癌細胞在實驗室中被編輯，使它們更容易被免疫系統攻擊，然后注射回患者體內。患者的免疫系統攻擊這些細胞和身體中存在的類似細胞。通常需要根據每個癌癥患者特別制作。 抗原疫苗：這些疫苗只使用一種或幾種抗原而不是整個腫瘤細胞來增強免疫系統。 抗原疫苗可以特定于某種類型的癌癥，但它們不是針對特定患者制造的，如自體腫瘤細胞疫苗。 樹突狀細胞疫苗：迄今為止，這類疫苗在治療癌癥方面取得了最大的成功。被批準用于治療晚期前列腺癌的 Sipuleucel-T（Provenge）就屬于樹突細胞疫苗。 樹突細胞（DC）是體內特殊的免疫細胞，有助于免疫系統識別癌細胞。他們將癌細胞分解成較小的片段（包括抗原），然后保留這些抗原，以便其他被稱為T細胞的免疫細胞可以識別出他們。然后T細胞開始針對體內含有這些抗原的任何細胞發動攻擊。 2018最新進展： 震撼腫瘤界，新型“癌癥疫苗”可使小鼠癌癥全部消退！已進入臨床試驗！重磅！全球第一款肺癌疫苗美國臨床研究數據公布（2018世界肺癌大會） 五十年前，麻疹，腮腺炎和風疹疫苗的開發挽救了許多生命。我們期待，從現在起20年后，人類能夠接種疫苗來預防癌癥，戰勝癌癥，相信這一天離我們不遠了！ 溶瘤病毒 病毒療法在很多年前出現時，在用活的，弱化的病毒免疫后發生自發性腫瘤緩解。已有研究使用病毒療法治療肺癌和黑色素瘤，2016年、美國食品和藥物管理局（FDA）已批準用于黑素瘤的病毒療法。 杜克大學Matthias Gromeier博士持有他開發的修改的脊髓灰質炎病毒樣本，用于攻擊膠質母細胞瘤腦腫瘤細胞 近日，美國杜克大學癌癥研究所的科學家們使用脊髓灰質炎病毒（PVSRIPO），顯著延長了腦膠質母細胞瘤患者的生命的重磅研究發表在頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上的研究引起醫學界廣泛關注。 研究人員在一項1期臨床試驗中，總共招募了61名患者，并在他們的頭骨上設置了導管，讓病毒得以直接進入大腦，攻擊腫瘤。CD155在膠質母細胞瘤中有高度表達，而這種經過處理的病毒能針對表達CD155的腫瘤細胞，選擇性地入侵并進行復制，最終導致腫瘤細胞的裂解。 試驗結果
溶瘤病毒創造惡性腦瘤完全緩解的治療奇跡！ 截止2018年3月20日，8名患者對治療產生治療應答，2名患者的腦膠質瘤病灶完全消失，達到了完全緩解！ ▲患者腦部腫瘤的縮小清晰可見（圖片來源：《NEJM》） 這位患者，經過PVSRIPO溶瘤病毒治療7個月后，病情復發后使用洛莫司汀治療，經過12個月的洛莫司汀治療后，病人的病灶完全消失并保持了20個月的無病狀態，并且在PVSRIPO溶瘤病毒治療發生出血后57.5個月仍然存活。 細胞免疫療法 T細胞是從患者的體內提取，在實驗室培養，引導它們識別癌細胞，甚至修改它們，使T細胞變得更強大，然后這些戰斗細胞被回輸到患者體內。
經過處理的自體或異體的免疫細胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增強機體的免疫能力，兼顧治療和預防復發的雙重功效。 目前該治療方法也是全球研究的熱點之一，美國各類細胞免疫療法大多處于臨床實驗階段，唯一在2017年獲得批準的是美國諾華公司用于治療白血病的CAR-T療法--Kymriah。詳情點擊：一文總覽癌癥的CAR-T細胞療法 ▲2012年首個接受CAR-T治療的兒童患者Emily，至今已臨床治愈（圖片來源：Washington Post） 此外，世界著名的癌癥學和免疫學專家Steven A. Rosenberg教授近期研究的新型TIL （腫瘤浸潤淋巴細胞）療法備受矚目。到目前為止，TIL療法有效率達到56%，包括22%的晚期病人被“臨床治愈”。詳情點擊：在“治愈”的路上前行，免疫療法再次創造腫瘤全部消失的奇跡！ 這名被治愈的晚期乳腺癌患者叫朱迪·珀金斯（Judy Perkins），是一名結構工程師，家住佛羅里達州的圣露西港 ，至今她已經擺脫疾病兩年。 此外，相比國內，日本是較早研究細胞療法治療癌癥的國家之一，臨床研究和治療案例較多。比如日本最新一代個性化的精準復合細胞免疫療法。通過對患者的癌組織進行免疫組織化學染色，以及流式細胞定量檢測分析，判定不同患者具體采用以下哪幾種療法的組合：αβ T細胞療法、樹突細胞疫苗療法、NK細胞療法、 γΔT細胞療法等，相當于個性化定制。有超過2萬名癌癥患者的治療經驗。 值得一提的是該技術由日本大學醫院和癌癥專科醫院經驗豐富的癌癥免疫治療進行接診和治療，臨床統計了肺、胃、大腸，肝、胰、乳，子宮，卵巢的1 198癌病例，約半數以上的患者在治療有效，在治療后癌癥縮小，或者再一定期間癌癥的發展被抑制。詳情點擊：日本新一代腫瘤個體化定制細胞免疫療法技術介紹！ 對于普通的癌癥患者來說這些技術既遙遠又昂貴，目前正在中國醫學科學院腫瘤醫院進行二期臨床試驗的多靶點復合抗原肽生物免疫治療技術，是第五代也是全新一代細胞免疫治療技術，可優化DC活化方法，以增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，目前已取得很好的臨床效果，希望未來能夠真正的讓癌癥患者受益！詳情點擊：國內腫瘤細胞免疫治療方興未艾--新一代MTCA-CTL技術問世！ 我們處在一個充滿奇跡的時代，快速發展的科技給人類帶來了新希望。 曾經，癌癥是不治之癥。但隨著抗癌手段的不斷更新，尤其免疫抑制劑等新一代的藥物出現，人類全面戰勝癌癥的那天不再遙不可及。 關于得諾貝爾獎的癌癥免疫療法，5 個問題帶你了解丁香園 100 多年來，科學家一直試圖讓免疫系統參與抗擊癌癥的斗爭。在兩位獲獎者的開創性發現之前，僅有有限的臨床研發。而檢查點治療現在已經徹底改變了癌癥治療方法，從根本上改變了我們對癌癥治療方式的看法。 ——諾貝爾獎官網 今天，諾貝爾獎委員會總秘書長宣布，2018 年諾貝爾生理學或醫學獎授予James P. Allison 和 Tasuku Honjo（中文翻譯：本庶佑），以表彰他們在癌癥免疫領域中做出的貢獻。 ??? 什么是癌癥免疫療法？ 免疫系統保證了人體不受病毒、細菌等病原體的侵害。癌癥是由正常細胞分裂過程中產生的錯誤或者 DNA 損傷等，人體內自身反應錯誤的不斷積累產生的病變。癌細胞從某種意義上講也是病原體的一種，但是它比其他病原體難搞定得多。 癌細胞會產生一些偽裝，比如在表面會分泌一些糖蛋白或者黏多糖，躲過免疫系統的審查。而且，不同癌細胞被識別出來的難易程度不同，最終造成一種選擇效應——跟自然界物種的自然選擇一樣——導致癌細胞的不斷進化，使得免疫系統更難識別。 此外，癌細胞超強的繁殖速度，也是免疫細胞難以清除癌細胞的原因之一。 癌癥免疫療法的設計思想就是通過增強人體本身的免疫系統，清除體內的腫瘤細胞。目前的癌癥免疫療法主要分為四大類，過繼細胞療法，免疫檢查點阻斷劑，非特異性免疫激活劑與癌癥疫苗。 本次獲獎的就是免疫檢查點阻斷療法。 ??? 癌癥免疫療法有何重大意義？ 癌癥免疫療法是除了我們熟知的外科手術、放射治療、化學治療、靶向治療之外的一種腫瘤的治療方法。因為其卓越的療效和創新性，在 2013 年，還被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破 。 在近年的一些臨床試驗中，癌癥免疫療法顯示出對不同類型癌癥患者的明顯療效，包括治療后長期緩解，并有可能治愈少數已發生癌癥轉移的患者。而此前的傳統認知中，這種情況基本上是無法治愈的。 諾貝爾獎官網介紹，本次得獎的檢查點治療，已經徹底改變了癌癥治療方法，從根本上改變了我們對癌癥治療方式的看法。 今年，兩位科學家因此得諾貝爾獎，也是全球科學界對于這一治療方法的肯定。 △ 癌癥免疫治療榮獲 2013 年的《科學》雜志年度最重要的科學突破之一 ??? 有哪些已經應用于臨床的 癌癥免疫療法藥物？ 近幾年，癌癥免疫療法的好消息不斷，目前已在多種腫瘤，如黑色素瘤，非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性，多個癌癥免疫治療藥物已經獲得美國食品與藥品監督管理局 FDA 批準，應用于臨床治療。 其中，最為人所熟悉的患者，可能就是 90 歲高齡的美國前總統吉米·卡特（中美正是在這位總統任期內正式建交的），2015 年，他不幸罹患惡性黑色素瘤合并腦轉移。幸運的是，卡特總統在接受了包括免疫治療在內的綜合治療后，奇跡般地「臨床治愈」。 在中國大陸已獲批上市的 PD-1 抗體有兩種：Nivolumab，簡稱 O 藥，也叫納武單抗，和 Pembrolizumab，簡稱 K 藥，也叫派姆單抗。 O 藥首先被批準用于治療 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性、以前接受過含鉑方案化療進展或不可耐受的局部晚期或轉移性成人非小細胞肺癌患者。點擊查看用藥助手中詳細的藥品說明書。 而卡特總統使用的，是早在 2014 年 FDA 就批準 K 藥用于治療晚期黑色素瘤。K 藥于 2017 年 5 月革命性地被批準上市用于治療 MSI-H（微衛星不穩定性高）實體瘤，這是 FDA 批準的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標志物進行區分的抗腫瘤療法，成為第一個真正意義上的廣譜抗癌藥。 丁香園也曾對此進行報道，點擊查看。 ??? 今年得獎的兩位專家的是誰？ 詹姆斯 · 艾利森，美國免疫學家，美國科學院院士，美國德克薩斯大學安德森癌癥中心免疫學系教授兼主任。 其在德州大學奧斯汀分校獲得微生物學學士學位，后又獲生命科學博士學位。其研究方向主要針對 T 細胞的發展和活動機制，和腫瘤免疫治療的新策略的發展。艾利森發現了一種名為 CTLA-4 的蛋白起到了「分子剎車」的作用，從而終止免疫反應。抑制 CTLA-4 分子，則能使 T 細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。 基于該機理，第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用于治療黑色素瘤）問世。他的發現為那些最致命的癌癥提供了新的治療方向。 △ 2018 年諾貝爾醫學及生理學獎獲獎者： 詹姆斯 · 艾利森（左）、本庶佑（右） 本庶佑，日本醫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員，德國自然科學學會會員。于 1992 年發現 T 細胞抑制受體 PD-1。 值得一提的是，本庶佑 2014 年與詹姆斯 · 艾利森共同獲得首屆唐獎生技醫藥獎、2016 年 9 月 21 日，兩人又一同獲得 2016 年引文桂冠獎，而在 2018 年，兩人又一起喜獲諾貝爾生理學獎！ ??? 「免疫檢查點治療」的未來會怎樣？ 雖然，這種通常被稱為「免疫檢查點治療」的治療從根本上改變了某些晚期癌癥患者的結果，但是與其他癌癥療法類似，它也有副作用，而且可能是嚴重的不良反應，甚至是危及生命的。這通常是由導致自身免疫反應過度活躍引起的，但通常是可控制的。 科學家們還在進行著持續不斷的研究，主要集中在闡明作用機制，旨在改善治療方法并減少副作用。 目前正在對各種類型的癌癥進行大量的檢查點治療試驗，并且正在測試新的檢查點蛋白質作為靶標。 △ 本庶佑實驗室的學生和工作人員一起慶祝得獎的消息 經過數十年、幾代科學家不懈的努力和積極的研究，逐步揭開了免疫系統在腫瘤發生、發展和轉移中的作用；除了免疫檢查點治療以外，其他惡性腫瘤和各種免疫治療組合的試驗也正在探索和進行中；我們相信免疫治療對惡性腫瘤的治療，會繼續取得更多進展。（責任編輯：費菲） 參考資料： https://www./treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/whats-new-in-immunotherapy-research.html |
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